2018 대한간학회 만성 B형간염 진료 가이드라인 : XVII 특정 상황에서의 치료 ⑤ 간이식 환자

간이식 환자

과거 B형간염과 연관된 간질환 환자 대부분에서 간이식 후 B형간염의 재발로 인하여 심각한 간손상이 유발되고 환자의 생존율도 낮았으나 372명의 HBsAg 양성인 환자들을 대상으로 한 대규모 코호트 연구에서 이식 후 6개월 이상 hepatitis B immune globulin (HBIG) 치료를 시행한 군은 6개월 미만의 치료군 또는 예방 치료를 시행받지 않은 군에 비하여 유의하게 B형간염의 재발률이 낮았으며 장기 생존율 또한 높게 나타났다. 라미부딘과 HBIG 병합요법은 B형 간염의 1-2년 재발률을 10% 미만으로 줄일 수 있게 되었으며, 비용-효과적인 측면에서도 고용량 HBIG 단독요법(10,000 IU)에 비하여 우수하였다. 메타분석에서 라미부딘과 HBIG 병합요법은 HBIG 단독요법에 비하여 B형간염의 재발률 및 이와 연관된 사망률을 각각 12배 낮추는 것으로 확인되었다.

​

(1) 수혜자가 HBsAg 양성인 경우

HBIG 없는 라미부딘 단독요법은 간이식 후 4년에 약 40% 정도의 B형간염의 재발률을 보였다. 아데포비어와 라미부딘을 병합투여한 경우는 22개월 추적 기간에 재발이 없었다는 보고가 있으며 엔테카비어를 사용한 연구에서는 26-53개월 추적 기간 중 HBsAg 음전율이 88-91%였으며 98% 이상에서 HBV DNA는 불검출이 유지되었으며 라미부딘 보다 재발률이 의미 있게 낮았다. 간이식 당시 HBV DNA가 검출되지 않는 환자들에 대해서 HBIG 사용 없이 항바이러스제 단독요법을 시도한 연구에서는 362명의 환자들을 8년 추적한 결과 HBsAg 음전율을 88%였으며 B형간염 재발률은 2%였다.같은 연구자 그룹에서 엔테카비어 단독요법만 시행한 265명의 환자들을 59개월 관찰한 결과에서도 역시 B형간염 재발이 없었다. 하지만 17개의 연구 519명을 통한 메타분석에서 라미부딘과 HBIG를 병합하는 것(6.1%)은 엔테카비어나 테노포비어DF를 단독으로 사용하는 경우(3.9%)와 재발 억제 효과는 유사하였으며(P=0.52) 엔테카비어나 테노포비어DF를 HBIG와 병용하는 것(1%)에 비해서는 재발이 많았다(P<0.001). 따라서, 이식 후 재발을 예방하기 위해서는 강력한 항바이러스제와 HBIG의 병합요법이 권고된다.

​

한편, 고가인 HBIG의 사용을 줄이기 위하여, 소량의 HBIG를 사용하거나 짧은기간 항바이러스제와 병합하고 이후 항바이러스제 단독 치료로 전환하는 연구가 있었다. Gane 등이 147명의 간이식 환자들을 대상으로 한 연구에서 라미부딘과 저용량 HBIG (400-800 IU)의 병합요법을 사용하였을 때 B형간염의 5년 재발률이 4%라고 보고하였다. 전향적 무작위 연구에서 간이식 전 HBV DNA가 2.5 pg/mL 미만인 환자에서 이식 후 라미부딘과 저용량 HBIG (2,000 IU) 병합요법을 1개월간 시행한 후 지속적인 병합요법군과 라미부딘 단독군으로 무작위 배정한 결과 평균 83개월 관찰 기간 중에 두 군 간에 B형간염 재발률이나 생존율에 유의한 차이가 없었다. 라미부딘과 저용량 HBIG (800 IU)의 병합요법을 유지하다가 HBIG와 라미부딘 병합을 유지한 군과 아데포비어와 라미부딘만을 사용한 군을 비교한 전향적 무작위 연구에서도 두 군 간에 B형간염의 재발률이 차이가 없었다. 라미부딘과 아데포비어를 병합하여 이식 후 초기에만 저용량 HBIG(400-800 IU)와 함께 사용한 경우에도 라미부딘과 아데포비어만으로 전환하여 57개월의 관찰 기간 동안 재발이 없었다는 보고도 있다. HBIG를 병용하다가 엔테카비어 단독 또는, 테노포비어DF 단독으로 전환한 경우에도 재발은 없었다는 보고가 있다. 테노포비어DF와 엠트리시타빈 복합제인 트루바다를 단독으로 전환한 연구들에서는 4.8-5.9%에서 B형간염이 재발하였으나 HBIG을 사용하지 않음으로써 경제적인 효과가 크다고 보고하였다. 간이식 당시 HBV DNA가 검출되지 않았으며 이식 후 5일 단기간으로만 HBIG와 항바이러스제를 병합하고 이후 항바이러스제만 3년 이상 유지한 42명을 환자들을 조사한 한 후향 연구에서는 단 1명의 환자만 이식 후 16개월째 HBV DNA가 검출됨을 보고하였다.

​

이러한 연구 결과들을 바탕으로 최근에는 환자별로 이식 당시 B형간염 재발 위험도를 평가하여 HBIG 사용 기간을 조절하는 것이 권유되기도 하는데 이식 당시 HBV DNA가 음성인 환자들은 단기간 HBIG 사용도 고려해 볼 수 있다. 그러나 반대로 B형간염의 재발 위험도가 높은 환자들(예를 들면, 이식 당시 HBV DNA가 양성, HBeAg 양성, 간암 환자, HDV나 HIV 동시감염, 항바이러스제 복용 순응도가 좋지 않을 것으로 예상되는 환자)의 경우는 평생 HBIG와 항바이러스제 사용이 필요할 수 있다.

​

(2) 공여자가 HBsAg 음성/anti-HBc 양성인 경우

HBsAg 음성인 환자가 HBsAg 음성/anti-HBc 양성인 공여자로부터 간이식을 받는 경우 수혜자의 약 75%에서 B형간염이 새로이 발생하는 것으로 알려져 있으며, 이는 수혜자의 B형간염 바이러스 면역상태에 따라 다를 수 있다고 알려져 있다. 특히, 수혜자가 HBsAb가 음성인 경우 B형간염이 새롭게 발생할 위험은 높아진다. HBsAg 음성/anti-HBc 양성인 공여자로부터 간이식을 받은 HBsAg 음성인 환자에서 간이식 후 HBIG 단독요법을 사용한 경우 20% 이상에서 B형간염이 발생한 반면, 라미부딘 단독요법의 경우 약 2-3%에서만 B형간염이 발생하였다. 하지만 라미부딘과 HBIG 병합요법은 라미부딘 단독요법과 비교해서 추가적인 예방 효과를 보이지는 않았다. 따라서 HBsAg 음성인 환자가 HBsAg 음성/anti-HBc 양성인 공여자로부터 간이식을 받는 경우 수혜자에게 이식 후 새롭게 B형간염이 발생하는 것을 예방하기 위해서는 항바이러스제 단독 사용을 고려할 수 있다. 그러나 국내에서 14명의 HBsAg 음성/anti-HBcAb 양성인 공여자에서 간이식을 받는 수혜자를 대상으로 후향적으로 조사한 연구에서는 HBIG 단독요법을 시행한 11명의 환자에서 B형간염 발생률이 0%로 보고되었으며 일본에서 시행한 소규모 후향 연구에서도 HBIG 단독요법으로 B형간염의 재발률을 0%로 보고하여 실제 임상에서는 HBIG 단독요법이 고려되기도 한다.

​

(3) 치료약제

항바이러스제 선택에 있어서는 Markov 모델을 통한 비용 효과분석에서 라미부딘이 비용 효과적이었고, 엔테카비어와 테노포비어DF를 포함한 항바이러스제를 단독 치료한 연구에서는 재발 예방 효과가 라미부딘과 유사하였다. 그러나 간이식 후 라미부딘을 장기간 사용하였을 때 3년에 50% 이상의 라미부딘 내성률을 보고하였으며, 이러한 라미부딘 내성은 이식간의 염증성 변화 및 간섬유화를 유발하거나, 심한 경우 간부적으로 인한 사망 등의 나쁜 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 따라서 장기간의 항바이러스제 사용이 필요한 만큼 낮은 내성률을 보이는 엔테카비어와 테노포비어를 포함한 항바이러제의 사용이 권고된다.

​