2018 대한간학회 만성 B형간염 진료 가이드라인 : XVII 특정 상황에서의 치료 ② 신기능 이상 또는 골대사 질환자

신기능 이상 또는 골대사 질환자

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초치료 혹은 약제 내성 만성 B형간염 치료에 흔히 사용되는 아데포비어나 테노포비어DF 장기간 투여 시 신기능 저하 및 골밀도 감소가 유발될 수 있으며, 급만성 신부전, 저인산혈증, Fanconi 증후군 발생 등의 부작용이 보고되어,

기저에 신기능 이상 또는 골대사 질환의 위험인자가 있는 경우 또는 치료 중 악화를 보이는 경우 이를 고려한 치료 방침의 변화가 필요하다.

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(1) 치료 전 신기능 이상 또는 골대사 질환 및 위험요인이 있는 환자

만성 신장질환 환자는 HBV 감염에 노출되는 빈도가 상대적으로 높은 것으로 알려져 있다. 최근 혈액제제에 대한 철저한 검사와 전반적인 감염 관리 수준의 향상으로 유병률은 전반적으로 감소하는 추세이나 우리나라는 약 5% 안팎의 HBsAg 양성률이 보고 되고 있다. 만성 신장질환 환자에서는 경구용 항바이러스제 치료시 신기능에 따라 용량을 조절해야 하며(Table 10), 테노포비어AF는 크레아티닌 청소율 15 mL/min 이하인 경우, 베시포비어는 크레아티닌 청소율 50 mL/min 이하인 경우, 테노포비어DF는 크레아티닌 청소율 10 mL/min 이하이면서 신대체요법을 시행하지 않는 경우 추전되지 않는다.

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B형간염 치료약제 자체가 신기능이나 골밀도에 영향을 미칠 수 있으므로 위험성이 있는 경우 이를 고려한 적절한 약제 선택이 필요하다. 테노포비어AF와 테노포비어DF의 대규모 3상 임상 비교 연구에서, 96주 치료 기간 동안 신기능 이상 또는 골밀도 저하, 노령, 당뇨나 혈압 동반 질환이 있는 환자에서 테노포비어DF 치료군이 테노포비어AF 치료군보다 신기능과 골밀도가 더 악화되었다(기저치 대비 사구체여과율 중앙값 변화, 각각 -5.0 mL/min과 -0.3 mL/min; 기저 골밀도와의 변화%, 각각 -3.290%와 1.233% [g/cm2]). 따라서 신기능 저하에 대한 위험인자인 기저 사구체여과율 <60 mL/min, 단백뇨, 알부민뇨(소변 알부민: 크레아티닌 >30 mg/g), 저인산혈증(<2.5 mg/dL), 조절되지 않는 당뇨나 고혈압이 있는 경우는 테노포비어DF의 사용을 피하는 것이 바람직하다. 또한 골

감소증이나 골다공증이 있는 경우, 장기적으로 스테로이드 약제를 사용해야 하는 경우, 그 외 골밀도를 감소시킬 만한 약제를 사용하는 경우에도 이를 고려하여 테노포비어DF 보다는 골대사에 영향이 적은 항바이러스 약제를 선택하는 것이 적절하다(Fig. 4).

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신기능 및 골대사에 영향이 적은 약제로 테노포비어AF 외에 엔테카비어와 베시포비어가 있다. 엔테카비어의 경우 테노포비어DF보다 신기능에 미치는 영향이 적은 것으로 알려져 있으며, 최근 사용 가능하게 된 베시포비어도 임상 연구에서 신장기능 저하와 골밀도 감소의 안전성에 대한 평가가 시행되었다. 2b상 임상 연구는 엔테카비어와 비교한 연구로 48주 기간 중 혈청 크레아티닌이 0.5 mg/dL 이상 증가하거나 사구체여과율의 의미 있는 감소가 관찰되지 않았다. 단지, 2명의 환자에서 2단계의 저인산혈증이 관찰되었으나 증상은 동반되지 않았다(1.5- 1.9 mg/dL, 정상 >2 mg/dL). 2년 연장투여 시 1단계의 크레아티닌 상승(>0.3 mg/dL 이상 상승 또는 기저수치의 1.5-2.0배 이상 상승)이 베시포비어 90 mg, 150 mg, 엔테카비어 0.5 mg 투약군에서 각각 35.5%, 17.9%, 53.3%에서, 저인

산혈증은 각각 12.9%, 10.7%, 10.0%에서 관찰되었으나 통계적 차이가 없었으며, 치료가 중단되거나 증상이 발생된 환자는 없었다. 따라서 베시포비어는 신기능이나 혈중 인산치에 미치는 영향이 엔테카비어와 유사한 정도로 적은 것으로 판단된다. 단, 베시포비어는 크레아티닌 청소율 50 mL/min 이하인 경우의 임상 자료는 부족하여 이러한 환자에서는 사용되지 않는다.

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(2) 경구용 항바이러스제 치료 중 신기능 또는 골밀도 저하 환자

경구용 항바이러스제 치료 중 신기능 저하나 골밀도 저하가 발생하면 유발인자를 찾아 교정해 주고 이에 따른 항바이러스제 용량 조절을 하거나(Table 10), 약제 변경 필요성 여부에 대한 검토가 필요하다(Fig. 4).

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테노포비어AF와 테노포비어DF의 3상 임상 비교 연구에서, 두 약제를 각각 96주 치료한 이후 모두 테노포비어AF로 전환하여 144주까지 비교하였다. 96주까지 치료했을 때 위험요인 유무와 상관없이 테노포비어DF 치료군에서 더 악화되었던 신기능과 골밀도가 144주까지 테노포비어AF로 전환 치료하였을 때 모두 호전되었다. 즉 테노포비어DF 치료군에서 기저 사구체여과율과 비교하여 96주 -4.6 mL/min까지 감소하였던 것이 테노포비어AF 전환 치료 후 144주 -0.6 mL/min만큼의 감소까지 회복되어 두 군 간에 유의한 차이를 보이지 않게 되었다. 척추와 엉덩이뼈 골밀도 검사도 마찬가지로 96주 치료 동안 테노포비어DF 군에서 테노포비어AF군에 비하여 더 많이 감소하였지만, 테노포비어 AF로 전환 치료하였을 때 144주 시점에서는 96주의 측정값과 비교하여 유의하게 호전되었다. 따라서 테노포비어DF 치료 중 발생한 신기능 저하 및 골밀도 감소는 테노포비어AF 전환으로 호전될 수 있을 것으로 판단된다.

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베시포비어와 테노포비어DF를 비교 연구한 3상 연구에서는 48주 치료 후 베시포비어 150 mg 투약군에서 사구체여과율이 테노포비어 DF 투약군에 비해 작게 감소되었으며(각각 -1.7 mL/min과 -7.8 mL/min), 이후 테노포비어DF군에서 베시포비어로 교체 후 96주에 재평가하였을 때 사구체여과율이 기저치 수준으로 회복되었다. 따라서 테노포비어DF 사용 중 발생한 신기능 저하는 베시포비어 교체시 개선될 수 있는 것으로 판단된다. 또한 골밀도 변화에 있어서도 베시포비어 150 mg 투약군은 48주에 골밀도를 반영하는 T-score 변화가 -0.02±0.44로 감소가 미미하였지만, 테노포비어DF 투약군은 -0.09±0.87로 좀 더 감소하여, 베시포비어가 골밀도에 미치는 영향이 의미 있게 작았다. 특히, 테노포비어DF에서 베시포비어로 교체 후 T-score의 감소가 -0.09±0.87에서 -0.02±0.59로 줄어

들어 골밀도의 호전을 보였다.

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따라서 만성 B형간염 치료 중 약제와 관련하여 신기능 저하 및 골대사질환이 발생하거나 위험성이 있는 경우 적절한 약제의 변경은 약제의 부작용을 극복할 수 있는 방안이 될 수 있다(Fig. 4).