중복 감염 환자군
(1) HCV 중복 감염
우리나라 HCV 중복감염은 약 1.5-2.37%로 추산된다. HCV 중복감염이 있는 경우 간의 염증 괴사 및 섬유화가 더 심하고 간경변증, 비대상성 간경변증 및 간세포 암종의 발생 위험이 크다. HCV 중복감염 환자에서는 치료 전 각각의 바이러스 정량검사를 통해 HCV RNA가 양성이라면 HCV 단독감염의 경우와 동일하게 치료를 권하며 동시에 혈청 HBV DNA와 ALT 수준을 고려하여 HBV 단독감염과 동일하게 치료를 시작한다. HCV 중복감염 환자에서 HCV에 대한 항바이러스 치료는 HBV DNA 상승을 초래할 수 있다. 메타분석 결과 경구 투여 약제인 direct acting antivirals (DAA)의 경우 치료 시작 후 4-12주에 14.1%의 환자에서 HBV DNA가 검출되거나 그 수준이 증가하였으며 이와 동반된 ALT 상승, 즉 활동성 간염도 약 12.2%로 보고하였다. 최근 ombitasvir-paritaprevir-ritonavir와 dasabuvir 병합요법으로 치료받은 루마니아 중복감염 환자 코호트 연구에서 대상자의 33%에서 HBV DNA가 100배 이상상승하였으며, ledipasvir/sofosbuvir 치료를 받은 대만의 중복감염 환자를 대상으로 한 전향 연구에서 HBV DNA 검출률 83%, HBV DNA 10배 이상 상승률 53%, 활동성 간염은 6.3%로 보고하였다. 미국 식품의약청 의약품부작용보고시스템을 분석한 보고에 따르면 DAA 치료를 받은 HCV 중복감염 환자에서 HBV 증식과 관련된 간부전으로 인한 사망 혹은 간이식 예가 있기 때문에 HCV 항바이러스 치료 시 HBV DNA를 주의 깊게 모니터링하며 HBV DNA의 의미 있는 증가 시 HBV 항바이러스 치료를 고려한다. HBsAg 음성이며 anti-HBc 양성인 만성 C형간염 환자에서 DAA 치료 중 과거 B형간염의 재발이나 HBV DNA 검출률은 0-0.1%로 보고되었다. HCV 중복감염 환자에서 HBV와 HCV 동시 항바이러스 치료 고려 시 엔테카비어, 테노포비어DF가 추천되나 HCV와 HIV 중복감염 환자 대상의 연구에서 테노포비어DF의 경우 레디파스비어와 병행 투여 시 테노포비어DF의 혈중 농도가 상승한다는 보고가 있기 때문에 신독성에 주의해야 한다. HBV와 HCV 항바이러스 약제 간 약물 상호작용은 대한간학회 C형간염 진료가이드라인을 참조한다.
(2) HIV 중복감염
HBV 중복감염이 있는 HIV 감염 환자들은 간경변증 및 간세포암종 발생률이 높으며 CD4+ T세포수가 낮을수록 사망률이 높다. 우리나라 HIV 감염 환자 중 HBV 중복감염 환자의 비율은 약 5%로 알려져 있다. HIV 감염에 대한 치료 전략의 변화에 따라 최근 CD4+ T세포수에 관계 없이 고강도 항레트로바이러스 요법의 시작이 권유되고 있어 HIV와 HBV 중복감염에서는 각 바이러스에 대한 동시 치료가 추천된다. 치료 약제로는 테노포비어 근간의 항레트로바이러스요법을 선택하여야 하며 두 바이러스의 증식을 함께 억제할 수 있는 엠트리시타빈과의 복합제 혹은 라미부딘과 병용요법이 권장된다. 동시 치료 중 고강도 항레트로바이러스요법의 약제 변경이 필요할 경우 만성 B형간염 약제 중단 기준에 해당되는 환자가 아니라면 HBV의 재활성화를 예방하기 위하여 HBV에 효과가 있는 약제를 반드시 포함하도록 한다. HIV 중복감염의 치료에서 테노포비어 근간의 항바이러스 치료가 도입되었음에도 불구하고 약 10%에서 HBV DNA가 지속적으로 검출되며 각 바이러스 단독감염 환자에 비하여 전체 사망률, 간 관련 합병증 사망률, 간세포암종 발생률이 상대적으로 높다고 알려져 있어 치료 중 각별한 관심이 필요하다.
(3) HDV 중복감염
전 세계적으로 HDV 감염자는 2천만 명 가량으로 추산되며 지중해 연안국, 중동, 중앙 아프리카와 남미에 집중되어 있는 것으로 알려져 있다. 우리나라의 경우 75명의 간세포암종 환자를 포함한 940명의 만성 B형간염 환자에서 HDV 중복 감염률은 0.3%, 64명의 만성 B형간염 환자와 130명의 간세포암종 환자 194명을 대상으로 한 연구에서는 3.6%로 보고되고 있다. HDV 중복감염 환자의 경우 HBV 단독감염에 비하여 간경변증 및 간세포암종의 발생률이 높아진다고 알려져 있다. HDV 감염은 환자의 혈청 내에서 anti-HDV 항체, 혹은 HDV RNA를 검출하거나 간조직에서 면역조직화학 염색으로 HDV 항원을 감지함으로써 진단이 가능하다. 치료의 목표는 HDV 복제의 억제와 이에 따르는 ALT 정상화, 조직 호전이다. HDV 중복감염 환자에서 만성 B형간염의 치료 대상이 되거나 진행된 섬유화 혹은 간경변증이 동반되었을 경우에는 간질환의 진행을 막기 위하여 경구용 만성 B형간염 치료 약제의 투여가 필요하다. 경구용 만성 B형간염 치료 약제는 HDV 증식을 억제할 수 없기 때문에 HDV 중복감염에서 만성 B형간염의 치료 대상이 되지 않는 경우에는 이의 투여를 권장하지 않는다. 각 치료 약제들의 HDV 치료 반응을 비교한 연구 결과 페그인터페론 알파요법이 고용량 인터페론 알파요법에 비하여 우월하며 경구용 항바이러스제와 페그인터페론 알파 병합요법은 페그인터페론 알파 단독요법과 비교하여 바이러스 반응을 개선시키지 못하였다.페그인터페론 알파 48주 요법 후 24주째 지속 바이러스반응은 23-28%로 보고되었으며 치료 시작 후 24주째 혈청 HDV RNA를 측정함으로써 지속 바이러스 반응 달성을 예측할 수 있다.그러나 장기간 추적 시 재발이 빈번하며 평균 4.3년을 추적한 결과 12%에서만 지속 바이러스 반응이 유지되었다. 페그인터페론 알파 치료 기간을 24개월로 연장한 소규모 연구에서 치료 후 평균 19.5개월 추적 결과 47%의 환자에서 지속 바이러스 반응 달성을 보고하였으나 추가 연구가 필요하다.
임산부 또는 임신을 준비 중인 환자
(1) 임산부 또는 임신을 준비 중인 환자에서 치료
1) 임신 관련한 면역학적 변화
일반적으로 임신 기간 중에는 만성 B형간염은 호르몬 변화에 의하거나 질병 경과 중의 초기에 해당하게 되어 면역관용기에 해당하는 경우가 많으며, Th1-Th2 균형이 Th2 반응 쪽으로 편향되는 모체 면역 체계의 변동으로 인해 혈청 HBV DNA 상승과 ALT 감소가 일어난다.669,670 그러나 임신 후반기와 출산 후에는 이러한 면역 반응이 원상 복귀되면서 혈청 HBV DNA 감소와 ALT 상승으로 이어질 수 있어 이 기간 중 주의 깊은 관찰이 필요하다.
2) 항바이러스제의 선택
임신을 준비 중인 환자 또는 임산부에서 항바이러스 치료를 시작할 경우 약제 선택에 있어서는 일반적인 치료 원칙에 기반을 두되 실제 투약 여부와 투약 시기 및 기간에 대해서는 임산부의 간질환 진행 정도와 항바이러스 치료가 태아 및 임산부에게 미칠 수 있는 영향을 고려하여 매우 신중하게 결정한다. 아울러 HBV를 보유하고 있는 임산부에서 간질환 악화가 보이는 경우 이것이 HBV에 의한 것인지 혹은 임신성 지방간과 같은 임신과 연관된 다른 간질환에 의한 것인지 감별이 어려운 경우를 종종 경험하게 된다. 따라서 이때에는 황달, 혈액응고장애 등이 동반되는 등 간질환의 정도가 심하고 혈청 HBV DNA가 일반적인 치료 시작 기준 이상인 경우 항바이러스제 투약을 고려하도록 한다. 페그인터페론 알파 제제는 단기간 치료라는 장점으로 인해 다른 환자군보다 향후 임신을 준비 중인 여성에서 더 선호된다. 그러나 페그인터페론 알파 제제는 태아 기형을 일으킬 수 있으므로 사용 기간과 사용 후 6개월까지 임신은 금기이며 임산부에게도 사용하지 않아야 한다.
경구용 항바이러스제들은 미토콘드리아 DNA 복제를 억제하여 미토콘드리아 독성을 일으킬 수 있기 때문에 특히 발생 단계에 있는 태아에 미치는 영향은 예측하기 어렵다. 경구용 항바이러스제의 안전성에 대한 자료는 Antiretroviral Pregnancy Registry (APR; http://www.apregistry.com)에서 찾아 볼 수 있다. 이에 따르면, 라미부딘과 테노포비어DF의 경우 임신 1기에 투약된 경우에도 선천성 결손의 비율이 일반 여성에서 태어난 신생아들의 선천성 결손 비율과 차이가 없었고, 엔테카비어와 텔비부딘 등 그 외의 약제들은 등록 사례가 적으나, 선천성 결손을 더 일으킨다는 증거는 없다. 하지만 APR은 출생 당시 확인이 가능한 선천성 결손만을 등록하도록 되어 있어 성장기에 확인이 가능한 심장 혹은 신경학적 결손은 간과되었을 가능성이 있다. 각 약제의 의약품 사용설명서에 따르면 테노포비어DF, 텔비부딘, 엔테카비어의 경우 임산부와 태아의 위험과 이익을 평가하여 사용할 수 있다고 되어 있으나 다수의 임상 연구 결과를 바탕으로 임신을 준비 중이거나 임산부에서의 치료로는 테노포비어DF가 선호된다. 테노포비어AF는 아직 연구 결과가 더 필요하다. 최근 임산부와 영유아들을 대상으로 경구용 항바이러스제의 효과와 안전성에 대한 연구들이 시행되었는데, 임신 중 텔비부딘을 투여받은 중국인 임산부의 영아들을 대상으로 시행된 소규모 전향 연구에서 생후 12-24개월에 평가한 베일리 영유아 발달검사의 정신운동척도 발달 지수가 대조군에 비하여 의미 있게 감소하였음을 보고하였다. 수직감염을 막기 위하여 HBV 감염 임산부에게 테노포비어DF를 투여한 연구들에서는 조산, 태아 기형, 출생 시 발달 저하, 출생 후 6-12개월까지 성장발달은 테노포비어DF를 투여 받지 않은 임산부의 영유아와 차이가 없었다. 그러나 상대적으로 적은 대상자, 출산 후 최장 추적 기간이 12개월임을 감안할 때 향후 임신 중 테노포비어 DF에 노출된 영유아들에 대한 장기간의 안전성 연구가 필요하다. 최근 동남아프리카와 미국에서 HIV 수직감염을 막기 위하여 테노포비어DF 근간의 항레트로바 이러요법을 시행한 대규모 코호트 연구에서 항레트로바이러스요법 노출 기간, 모유 수유 기간에 관계없이 출생 후 12-24개월까지 영유아의 월령 대비 키 성장은 표준 성장 곡선과 차이가 없었다.
3) 항바이러스제의 유지 및 변경
임신 전 이미 경구용 항바이러스제를 투약 중인 여성이 임신을 하게 되었을 때 약제 복용을 중단할 것인지는 임산부 개개인의 상태에 따라 개별화되어야 한다. 미국에서 시행된 후향 연구에 따르면 임산부의 간질환이 심한 경우, 14% 정도에서 간부전 발생으로 임산부나 태아의 사망과 연관될 수 있으며, 또 다른 후향 연구에서도 임신 전 항바이러스제를 중단한 경우 임신 중 16%, 임신 1기에 항바이러스제를 중단한 경우에 임신 중 및 출산 후 29-31%에서 중등도 ALT 상승을 보고하였기에 간부전 발생 시 임산부 및 태아에게 위험 가능성이 높은 경우에는 항바이러스제 투여 유지를 적극적으로 고려한다. 더불어 임신 1기에 임신 사실을 알게 된 경우 간질환의 정도가 경하고 바이러스반응이 잘 유지되고 있는 임산부의 경우 신중하게 한시적으로 약제 중단을 고려할 수 있을 것으로 여겨지나 이 경우 재발의 감지를 위해 잦은 추적 검사가 필수적이다. 상기 연구 결과들을 종합하여 테노포비어DF 이외의 약제를 투약해 오던 중 임신을 준비하거나 임신 사실을 알게 되었을 때 환자의 상태가 경구용 항바이러스 치료를 지속해야 할 경우에는 테노포비어DF로 변경하여 지속 투여하며 테노포비어DF를 투여해 오던 경우에는 이를 유지한다.
(2) 모유 수유 시 치료와 수직감염 예방을 위한 항바이러스제 투여
1) 모유 수유가 영유아에 미치는 영향
항바이러스 치료를 받지 않는 HBsAg 양성 임산부의 모유 수유가 수직감염에 미치는 영향에 대한 연구들이 있는데 중국인 HBsAg 양성 임산부가 출산한 546명의 영유아를 대상으로 시행된 후향 코호트 연구에서 모유 수유와 분유 수유 영유아 사이에 출산 후 평균 4.7년째 HBsAg 양성률은 통계적인 차이가 없음을 보고 하였다. 435명의 HBeAg 양성 임산부를 대상으로 한 전향 코호트 연구에서도 8-12개월 연령 영유아의 HBsAg 양성률은 모유수유군에서 8.3%, 분유 수유군에서 9.2%로 통계학적인 차이는 없었다. 항바이러스제 복용 중 모유 수유의 안전성에 대한 연구는 매우 제한적이나 최근 테노포비어DF를 복용하는 HIV 감염 임산부를 대상으로 한 연구들에서 모유에서 발견되는 약의 농도가 매우 낮으며, 약제가 영유아의 장을 통하여 흡수되지 않는다는 보고가 있어 임산부의 간질환 정도와 영유아의 위험을 고려하여 약제 복용을 신중하게 결정할 수 있다. HIV 유병률이 높은 지역에서 임산부를 대상으로 임산부 감염 및 수직감염을 막기 위한 HIV 바이러스 노출 전 예방요법 연구들에서 테노포비어DF와 같은 경구 항레
트로바이러스제를 통한 수직감염의 예방 효과와 안전성을 검증하였고 이를 바탕으로 세계보건기구에서는 임신 및 수유 중 테노포비어DF 사용을 권고하였다.
2) 수직감염 예방을 위한 항바이러스 치료
혈청 HBV DNA가 높은(≥200,000 IU/mL) 임산부의 경우 수직감염 예방을 위한 출생 후 신생아 면역글로불린 주사와 순차적인 예방접종의 실패율이 높음이 알려지면서 임신 중 항바이러스제 투약을 통하여 수직감염률을 낮출 수 있는가에 대한 관심이 높아졌다.
라미부딘 또는 텔비부딘: 라미부딘 대상의 전향 연구에서 HBeAg 양성 및 혈청 HBV DNA ＞107 copies/mL인 임산부를 대상으로 치료군은 임신 24주부터 32주까지 라미부딘을 투여하였을 때 대조군에 비하여 출생 1년째 영유아의 HBsAg 양성률이 각각 0% (0/94)와 7.7% (7/91)로 유의한 차이를 보였다. 텔비부딘 대상의 전향적 대조군 연구에서 혈청 HBV DNA ＞106 copies/mL 임산부에게 임신 12주 내지 30주부터 출산 때까지 텔비부딘을 투여하고 출산 이후 신생아에게 면역글로불린과 예방접종을 시행한 군이 텔비부딘 투여 없이 면역글로불린과 예방접종만을 시행한 군보다 출생 6개월째 영유아의 HBsAg 양성률이 의미 있게 낮았다(0% [0/54] vs. 8.6% [3/35]).689 또, 다른 텔비부딘 대상의 전향적 대조군 연구에서는 혈청 HBV DNA가 높은(＞106 copies/mL) 임산부에게 임신 20-32주부터 텔비부딘을 투여하고 출산 이후 신생아에게 면역글로불린과 예방접종을 시행한 군이 텔비부딘 투여 없이 면역글로불린과 예방접종만을 시행한 군보다 출생 7개월째 영유아의 HBsAg 양성률이 의미 있게 낮았다(0% [0/358] vs 9.3%[8/86]).
테노포비어DF: 테노포비어DF 및 라미부딘을 통한 전향적 대조군 연구는 혈청 HBV DNA ＞107 copies/mL 임산부에게 임신 32주부터 출산 후 4주 내지 12주까지 테노포비어DF나 라미부딘을 투여하고 출산 이후 신생아에게 면역글로불린과 예방접종을 시행한 군이 테노포비어DF나 라미부딘 투여 없이 면역글로불린과 예방접종만을 시행한 군보다 출생 9개월째 영유아의 HBsAg 양성률이 의미 있게 낮았다(1% [1/87] vs. 20% [2/10]). 최근 임신 중반기 이후 테노포비어DF를 투여한 전향 연구들의 결과가 보고되었는데, 임신 30-32주부터 출산 후 1개월 간 테노포비어DF를 투여한 비무작위 전향 연구에서 출생 6개월째 영유아의 HBsAg 양성률은 실험군에서 의미 있게 낮았으며(1.5% vs. 10.7%), 동일한 기간 동안 테노포비어DF를 투여한 또다른 비맹검 무작위 전향 연구에서도 계획서 순응군 분석 결과 출생 24주째 영유아의 HBsAg 양성률은 실험군에서 의미 있게 낮았다(0% vs. 7%). 이들 연구를 포함하여 테노포비어DF를 사용한 10개의 연구를 대상으로 한 메타분석에서 테노포비어DF는 수직감염을 77% 줄일 수 있는 것으로 보고되었다. 하지만 최근 이중 맹검 무작위 전향 연구에서는 임신 28주부터 출산 후 2개월간 테노포비어DF를 투여한 결과 출생 6개월째 영유아의 HBsAg 양성률의 차이(0% vs. 2%)는 미미함을 보고하여 테노포비어DF 수직 감염 예방 효과에 의문을 제기하였다. 그러나 이 연구에서는 생후 B형간염 예방접종이 표준 치료보다 많은 5회 이루어졌으며, 대조군에서 수직감염률이 다른 연구에 비하여 상대적으로 낮다는 한계를 가진다. 상기 전향 연구 모두에서 부작용 발생은 임산부와 영유아 두에서 통계적인 차이는 없었다. 최근 상기 두 개의 무작위 전향 연구에 대한 메타분석에서 배정된 대로 분석 결과에서는 유의성이 없었으나 계획서 순응군 분석 결과에서는 테노포비어DF가 수직감염을 98% 감소시킴을 보고하였다. 따라서 혈청 HBV DNA가 200,000 IU/mL 이상인 임산부에서는 임신 24-32주부터 출산 후 2-12주까지의 항바이러스제 투약은 수직감염률을 최소화할 수 있다. 하지만 만성 B형간염의 일반적인 치료 대상에 해당되지 않는 임산부에서 수직감염 예방을 목적으로 항바이러스제를 투약할지 여부는 약제 투약 시점과 중단 시점, 임산부의 선호도 등을 고려하여 개별화되어야 할 것이다.
소아 청소년 환자
HBsAg 양성 임산부에서 태어난 신생아에게 생후 12시간 이내에 B형간염 면역글로불린주사와 예방 접종을 하면 90-95%에서 주산기 감염을 예방할 수 있다. 예방조치에도 불구하고 주산기 감염이 된 영아는 90%가 만성 감염으로 이행하는데 소아 후반기나 청소년기까지 면역관용기에 머무르기도 하고, 일부는 만성 B형간염 면역활동기로 들어간다. 우리나라 소아청소년을 대상으로 한 연구에서 면역관용기에서 면역활동기로의 이행률이 6세 미만에서는 4.6%, 6-12세 사이에 7.1%, 12-18세 사이에 28%로 추정되었다. 대만의 연구 결과에 의하면 주산기에 감염된 소아 중에서 3세 이전에 매년 2%, 3세 이후에 매년 4-5%가 자연적으로 HBeAg 혈청전환이 일어난다.694 만성 B형간염 면역활동기에 ALT가 증가하고 간조직에 염증과 섬유화가 나타나지만 대개 증상이 없다. 만성 B형간염 면역활동기의 소아에서 ALT가 지속적으로 증가하면 혈청 HBV DNA를 검사하여 바이러스의 증식을 확인해야 한다. 대만의 소아청소년 104명을 중앙값 23.7년간 추적한 연구에서 ALT 60 IU/L 이상인 경우 자연적 HBeAg 혈청전환을 예측할 수 있다고 보고하였다. 소아청소년 만성 B형간염 환자의 항바이러스 치료는 장기적인 치료 기간이 예상되므로 약제의 부작용, 약제의 내성 발현이 향후 치료에 미칠 영향 등을 고려하여 신중하게 결정해야 하나, 일부에서는 20대에 이미 간경변증이 발생하고 이후 간세포암종이 발생할 수 있으므로, 치료 시기를 놓치지 않도록 주의해야 한다.만성 B형간염의 치료 목적은 바이러스 증식을 억제하고 간의 염증을 감소시키고 간섬유화를 호전시켜 궁극적으로 간경변증과 간세포암종을 예방하는 것이다. 면역관용기 소아에서 항바이러스 치료의 효과는 제한적인 것으로 알려졌으나 최근 소규모 무작위 전향 연구에서 72주의 인터페론 단독 혹은 순차적인 라미부딘 투여로 치료 종료 24주 후 32.6%에서 HBeAg 혈청전환 및 21.7%에서 HBsAg 소실을 보고하였으며 향후 추가 연구가 필요하다.697 HBeAg 양성인 소아에서 6개월 이상 ALT가 정상 상한치의 2배 이상이고, 혈청 HBV DNA가 20,000 IU/mL 이상이면 치료를 고려할 수 있으며, HBeAg 음성인 소아에서는 6개월 이상 ALT가 정상 상한치의 2배 이상이고, 혈청 HBV DNA가 2,000 IU/mL 이상이면 치료를 고려할 수 있다. 치료 전 비알코올 지방간염과 같이 ALT 상승을 일으킬 수 있는 다른 원인을 배제해야 하며 간경변증이나 간세포암종의 가족력을 고려하며 필요 시 간생검을 시행하여 중등도 이상의 염증 괴사 혹은 문맥주변부 섬유화 이상의 단계가 관찰되면 치료를 권장한다.
(1) 인터페론
소아청소년 만성 B형간염 환자의 치료로 인터페론 알파가 널리 사용되어 왔으며 장점은 치료 기간이 정해져 있고, 약제 내성이 발생하지 않는 것이다. 1-17세 소아청소년을 대상으로 한 인터페론 알파 무작위 대조군 연구에서 ALT가 정상 상한치의 2배 이상인 HBeAg 양성 만성 B형간염 소아의 35%에서 치료 종료 시 HBeAg 혈청소실이 관찰되고, 10%에서 HBsAg 혈청전환이 관찰되었다. 인터페론 알파 치료 후 5년간 추적 관찰한 연구에서 인터페론 알파 투여군과 대조군에서 HBeAg 혈청소실률에 차이가 없었으며, 치료 도중 반응이 있던 소아의 25%(대조군, 비반응군은 0%)에서 HBsAg이 소실되었다.치료 반응 예측인자로는어린 연령(5세 미만), 낮은 혈청 HBV DNA 수준, 높은 ALT 수준이었다. 인터페론 알파는 6 MU/m2를 24주간 일주일에 3회 피하 주사하고 1세 이상에서 투여 가능하다. 부작용은 발열, 독감 증상, 골수억제, 우울증, 일시적 성장 억제 등이다. 치료의 금기는 비대상성 간경변증, 자가면역질환 등이다. 최근 3세에서 16세 사이의 소아청소년 환자를 대상으로 페그인터페론 알파 2a를 48주 투여한 한 3상 연구가 보고되었으며 치료 종결 후 24주 째 HBeAg 혈청전환이 시험군에서 25.7%로 유의하게 높았으며(대조군 6%), HBsAg 소실률, 바이러스 반응률, ALT 정상화 분율 모두 유의하게 높았다.
(2) 엔테카비어
엔테카비어와 테노포비어DF는 바이러스 억제 효과가 강력하고 내성이 적게 발생하는데 엔테카비어는 2세 이상, 테노포비어DF는 12세 이상의 소아청소년의 초치료 약제로 우선 고려한다. 2-17세의 HBeAg 양성 만성 B형간염 환자 180명을 대상으로 한 48주간의 엔테카비어 무작위 대조군 연구에 따르면 혈청 HBV DNA가 50 IU/mL 미만이면서 HBeAg 혈청전환이 이루어진 경우가 엔테카비어 투여군에서 24.2%로 위약군의 3.3%에 비하여 유의하게 높았다. 약제 내성도 1년에 0.6%, 2년에 2.6%였고, 안전성에도 위약군과 유의한 차이가 없었다. 엔테카비어를 투여받은 우리나라 소아청소년을 대상으로 한 소규모 후향 연구에서 2년째 바이러스 반응(혈청 HBV DNA 20 IU/mL 미만)과 HBeAg 혈청전환율을 78.6%와 35.7%로 보고하였다. 엔테카비어는 하루 0.015 mg/kg (최대 0.5 mg)을 투여한다.
(3) 테노포비어DF
12세에서 18세의 만성 B형간염 환자를 대상으로 한 72주간의 테노포비어DF 무작위 대조군 연구에 따르면 혈청 HBV DNA가 400 copies/mL 미만으로 감소하는 바이러스반응을 보이는 경우가 테노포비어DF 투약군(n＝52)에서 89%로 위약군(n＝54)의 0%에 비하여 유의하게 높은 것이 확인되었다. 또한 72주간의 치료 기간 후에도 약제 내성은 발견되지 않았으며, 3/4 등급 이상의 부작용의 발생 빈도도 테노포비어DF 투약군(10%)이 위약군(24%)에 비하여 유의하게 낮았다.우리나라 소아청소년을 대상으로 테노포비어DF를 투약한 소규모 연구에서도 바이러스 반응(혈청 HBV DNA 357 IU/mL 미만)이 48주에 93.8%, 96주에 100%로 보고하였으며 HBV DNA 불검출과 동반된 HBeAg 소실률은 96주에 41.7%(5/12)로 보고하였다. 테노포비어DF는 하루 8 mg/kg (최대 300 mg)을 투여한다.
(4) 라미부딘
라미부딘은 2세 이상의 소아에서 투여할 수 있으며 2-17세 소아청소년을 대상으로 한 라미부딘 무작위 대조군 연구에서 ALT가 정상 상한치의 2배 이상인 HBeAg 양성 만성 B형간염 소아의 34%에서 1년 치료 후 HBeAg 혈청소실이 관찰되었고, 18%에서 약제 내성이 발견되었다. 2년 치료 후 약제 내성이 발생하지 않은 환자의 54%에서 HBeAg 혈청소실이 관찰되었고, 3년 후 64%에서 약제 내성이 발견되었고, 3년 이상의 치료는 혈청전환을 증가시키지 못하고 내성 발현을 증가시켰다. 한편, 우리나라 소아 대상 연구에서 치료 2년, 3년 후 HBeAg 혈청전환율은 각각 65%, 70%였고, HBsAg 소실도 2년 후 20%에서 관찰되었으며, 1년, 2년 치료 후 약제 내성 발생은 각각 10%, 23%에서 관찰되었다. 라미부딘을 2년 이상 투여하여 HBeAg 혈청전환된 소아의 90% 이상이 약제 중단 3년 후까지 재발이 없었다. 치료 반응 예측인자로는 치료 전 ALT와 조직활성도가 높을수록,712 7세 미만에서 치료 반응이 좋았다. 라미부딘에 내성이 발생하면 성인 내성치료 가이드라인에 따라 치료한다. 우리나라 라미부딘 내성 소아 환자를 대상으로 한 소규모 연구에서 24주째 바이러스 반응률은 아데포비어 단독 치료에 비하여 라미부딘과 아데포비어 병합 치료 및 엔테카비어 단독 치료에서 의미 있게(P=0.029) 높았다. 라미부딘은 하루 3 mg/kg (최대 100 mg)을 경구 투여한다.
(5) 아데포비어
아데포비어는 12세 이상의 소아청소년에서 투여할 수 있으며, 2-17세의 HBeAg 양성 만성 B형간염 환자 173명을 대상으로 한 48주간의 아데포비어 무작위 대조군 연구에서는 연령별로 효과의 차이를 보였는데, 12-17세 청소년에서 HBV DNA의 불검출과 ALT 정상화가 아데포비어 투약군에서 23%로 위약군의 0%에 비하여 유의하게 높았지만, 2-12세의 소아에서는 위약군과 차이를 보이지 않았다. 전체 소아청소년의 HBeAg 혈청전환율은 아데포비어군에서 16%, 위약군에서 5% (P＝0.051)였고 약제 내성은 발생하지 않았다.714 이후 후속 연구에서 4년 이상 관찰 결과 아데포비어 지속 사용은 안전하였으며, 약제 내성은 1건에서만 발생하였다. 소아청소년에서의 경구용 항바이러스제 투여 기간은 HBeAg 양성 환아에서는 최소한 1년 이상 투여하고 HBeAg 혈청전환 후 1년 이상 투여하는 것이 바람직하며, HBeAg 음성에서는 그 기간이 명확하지 않으나 성인 기준을 따를 수 있다.
