2018 대한간학회 만성 B형간염 진료 가이드라인 : XIII 치료 종료 및 종료 후 모니터

치료 종료의 임상적 지표

만성 B형간염 환자에서 간질환에 의한 사망률을 낮추고 생존율을 향상시키는 궁극적인 치료 목적에 도달하였음을 확인한 후 치료 종료를 결정한다는 것은 현실적으로 어렵다. 따라서 만성 B형간염 환자에서 치료의 종료를 고려하고자 한다면 치료 목적을 잘 반영할 수 있으면서 치료 중 측정이 용이한 대체 지표의 변화를 치료 목표로 삼아 종료 시점을 선택하는 것이 대안이 될 수 있다. 임상에서는 ALT 정상화, 혈청 HBV DNA의 불검출, HBeAg의 혈청소실 및 전환, HBsAg 혈청소실 및 전환 등을 치료 목표로 이용하고 있다. 다만, 간경변증 환자에서는 치료 종료 후 재발 시 이로 인하여 심각한 간부전의 위험 부담이 있어 약제의 종료는 권고하지 않는다.

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페그인터페론은 48주간 투여하는 것이 표준 치료 기간이다. 다만, HBeAg 음성 만성 B형 간염에서 연장 투여가 좀 더 효과적이라는 보고도 있다.

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(1) ALT 정상화

만성 B형간염 치료에서 ALT의 정상화는 간내 염증 반응의 감소를 반영하는데 대부분 HBV DNA 불검출에 수반되어 나타나며, 임상적인 악화를 감소시킨다. 또한 치료 중 ALT의 정상화는 간경변증의 호전을 반영하기도 하므로 치료 목적을 반영할 수 있는 지표의 하나로 고려할 수 있다. 하지만, 정상 ALT를 지속적으로 보이는 환자의 14-40%에서 F2 이상의 섬유화를 가지고, 비알콜성 또는 알코올성 지방간 등 ALT에 영향을 미치는 다양한 인자들이 있어, ALT 정상화만을 치료 종료의 목표로 삼는 데는 제약이 따른다.

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(2) HBV DNA 불검출

만성 B형간염의 자연 경과에서 질병 진행과 장기 경과를 반영하는 가장 강력한 지표는 HBV DNA 수치이다. HBV DNA 수치는 일반적으로 만성 B형간염 환자에서 조직학적 활성도를 반영하며, HBV DNA가 낮은 환자에서 비대상 악화가 적고 생존율은 높다. 항바이러스 치료는 HBV DNA를 감소시키고 이에 비례하여 조직학적 개선을 이룰 수 있으며, 이를 통하여 간질환의 진행과 악화를 줄이고 간세포암을 예방하므로, HBV DNA는 치료 목적을 반영하는 유용한 대체지표이다. HBeAg 음성 만성 B형간염 환자에서 장기간의 HBV DNA 불검출이 유지되는 경우 종료하더라도 바이러스 반응이 유지되고 HBsAg 소실도 높게 나타나므로, 장기간의 HBV DNA 불검출을 목표로 종료가 가능하다는 견해도 있다. HBV DNA 수치는 낮을수록 좋다고 알려져 있으나, HBV DNA 수치가 60-2,000 IU/mL인 경우 HBV DNA가 불검출되는 환자와 유사한 간경변증, 간세포암의 발생을 보여 대체지표로서 HBV DNA 수치 기준에 대한 증거가 부족하다. 또한 치료를 종료하였을 때 대부분의 환자에서 HBV DNA가 다시 검출되는 양상을 보이므로 HBV DNA 불검출만을 치료 종료의 목표로 삼는 데는 어려움이 있다.

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(3) HBeAg의 혈청소실 혹은 혈청전환

HBeAg 양성 환자에서 HBeAg 혈청전환은 ALT의 정상화와 조직 소견의 호전을 반영하며 항바이러스 치료에 의한 HBV DNA 감소 정도와 비례하여 나타나고 HBeAg 혈청전환이 일어난 후에는 HBsAg 혈청소실도 연간 1.15%로 증가한다. 또한 HBeAg 혈청소실/전환을 보인 환자는 HBeAg이 지속되는 환자에 비하여 간경변증, 간세포암종의 발생률 및 생존율의 호전을 보이고 인터페론 치료 후 혈청소실/전환을 얻은 환자는 간경변증 및 간세포암종 등의 합병증 발생이 감소되고 생존율이 증가되므로 HBeAg 양성 환자에서 HBeAg 혈청소실/전환은 치료 목적을 반영할 수 있는 대체지표의 하나로 고려할 수 있다. 하지만 HBeAg 혈청전환을 보인 후에도 24%에서 HBeAg 음성 간염이 일어나고 항바이러스 치료로 HBeAg 혈청소실/전환이 일어난 후 치료를 종료해도 재발률은 높아 HBeAg 재출현 또는 HBV DNA의 증가가 상당수에서 나타나므로 HBeAg 혈청소실/전환만을 치료 종료의 목표로 삼는 데는 한계가 있다. 다만, HBeAg 혈청소실/전환이 일어난 후 충분한 기간 동안 치료를 유지한 후에 치료를 종료하는 경우에는 재발의 위험을 줄일 수 있다고 알려져 있다.

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(4) HBsAg의 혈청소실

HBsAg 수치는 만성 B형간염 환자의 자연 경과를 잘 반영하고 간 내의 cccDNA의 수치와도 비례한다. HBsAg 수치는 항바이러스 치료로 감소하며 HBeAg 소실을 반영한다. 간경변증 발생 전에 HBsAg 자연 소실이 일어나는 환자에서는 간경변증, 간세포암종이 발생하지 않았다는 보고가 있고 HBsAg 소실이 50세 이전에 일어나면 간세포암종의 발생이 감소된다고 알려져 있다. 항바이러스 치료를 통하여 HBsAg 소실 혹은 전환이 일어나는 환자에서 일부가 일시적인 HBsAg 재출현이나 HBV DNA의 검출이 있으나 대부분의 환자는 HBsAg 소실과 HBV DNA 불검출을 유지한다고 보고되었고 간세포암종의 발생도 HBsAg 소실을 보이지 않은 환자에 비하여 낮으므로 HBsAg 소실 혹은 전환은 치료 목적을 잘 반영하는 가장 좋은 임상적인 치료 목표라 할 수 있다. 따라서, HBsAg 소실 혹은 혈청전환 후 항바이러스 치료를 종료할 수 있다. 최근 HBsAg 소실 후 6-12개월 이상 치료를 유지한 후 항바이러스 치료를 종료하면 HBsAg의 재양전을 피할 수 있다고 보고되었다. 하지만 HBsAg 소실은 매우 드물어서 경구용 항바이러스제에서 HBsAg 수치의 감소 양상으로 추산할 때 50년 이상 장기간의 치료가 필요하다고 보고된 바 있고 HBsAg 소실 후에도 간세포암종의 발생 위험은 상존하여 감시검사가 필요하며 HBsAg 소실이 HBV DNA 불검출에서 기대되는 장기적인 임상 경과의 예후를 더 향상시키는지는 불분명하다는 한계는 있다.

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항바이러스 치료 종료 후 모니터링

항바이러스 치료 후 치료 반응이 지속되기도 하지만 일부에서는 재발하는 경우가 있다. 따라서 치료 반응 지속 및 재발 여부, 간기능 상태 등을 알아보기 위하여 정기적인 간기능검사, HBeAg, anti-HBe, HBV DNA 등에 대한 추적검사 및 경과 관찰이 필요하다. HBsAg 소실이 일어나지 않은 환자에서는 HBsAg 정량적 검사를 통하여 HBsAg의 감소와 소실 여부를 추적하는 것이 필요하다. HBsAg의 소실이 있다 하더라도 드물게 재양전의 가능성이 있으며 간세포암종의 발생이 가능하므로 HBsAg과 anti-HBs 검사를 추적하고 지속적인 간암 감시검사를 시행하는 것이 필요하다.