2018 대한간학회 만성 B형간염 진료 가이드라인 : XIV 항바이러스 내성

항바이러스 내성 발생은 초치료 약제로서 엔테카비어와 테노포비어(테노포비어DF 및 테노포비어AF 모두 포함) 등 유전자 장벽이 높은 약제를 사용한 이후에는, 과거에 비하여 그 위험성이 많이 감소하였지만 여전히 치료의 성패를 좌우하는 중요한 요소이다. 항바이러스제 내성이 발생할 경우 억제되던 HBV 증식이 다시 활발해지고 이에 따라 호전을 보이던 혈청 간효소 수치가 증가하며 간질환이 다시 진행하게 되므로 이를 조기에 발견하여 적절하게 대처하는 것이 매우 중요하다.

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항바이러스 내성의 발생 기전 및 정의

인체 내에서의 HBV는 하루에도 10¹¹ virion 이상이 새로 만들어지며 자연 상태에서도 바이러스 증식 도중에 수많은 돌연변이가 발생하게 된다. HBV의 돌연변이는 preS/S, polymerase, precore/core, X 등 4개의 해독틀(open reading frame, ORF) 모두에서 발생할 수 있다. 이 중, 여러 항바이러스제의 타겟이 되는 polymerase ORF에 생긴 돌연변이 가운데 항바이러스제 영향 아래에서도 증식능이 있는 것들은 선택되어서 그 비율이 증가하여 우종이 된다. 최초 발생하는 내성 변이는 증식능이 저하되어 있기는 하지만 시간이 지남에 따라 보상 변이(compensatory mutation)가 추가로 발생하면서 증식능이 야생종(wild-type)수준으로 회복하게 된다. 특정 변이종 선택에는 증식능뿐만 아니라 투여되고 있는 약제에 대한 저항성도 큰 영향을 미치는데 저항성이 강할 경우 해당 약제가 변이종 바이러스의 증식을 억제하지 못한다. 항바이러스제의 유전자 장벽은 해당 약제에 대한 내성을 나타내기 위하여 필요한 바이러스 유전자 변이의 개수로서 유전자 장벽이 높을수록 내성 발생 가능성이 적어진다. 또한 약제의 바이러스 증식 억제능(antiviral potency)도 항바이러스 내성 발생에 크게 영향을 미친다. 따라서 바이러스 증식 억제능이 높고 유전자 장벽이 높은 경구용 항바이러스제(엔테카비어, 테노포비어)나 페그인터페론 알파를 첫 치료 약제로 사용하는

것이 중요하며 그렇지 않은 다른 약제를 사용한 적이 있거나 사용하고 있는 경우에는 내성 발생에 대한 면밀한 관찰이 필요하다.

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약제별 내성 변이

HBV의 경구용 항바이러스제로 사용되는 핵산유사체는 뉴클레오시드 유사체로 크게 L-뉴클레오시드 유사체 계열(라미부딘, 텔비부딘, 클레부딘)과 cyclopentane 계열(엔테카비어) 그리고 뉴클레오티드 유사체인 acyclic phosphonate 계열(아데포비어, 테노포비어, 베시포비어)로 분류할 수 있다. 이들 약제들은 각각 특징적인 내성 돌연변이들이 하나의 약제에 대한 내성이 또 다른 약제에 대한 내성(교차 내성)을 보일 수 있다. 뉴클레오시드와 뉴클레오티드 유사체 사이에서는 교차 내성이 확인된 경우는 드물다. 현재까지 알려져 있는 약제별 내성 돌연변이의 종류와 빈도 아래 Table 7 및 Table 8과 같이 정리할 수 있다.

(1) 뉴클레오시드 유사체

1) L-뉴클레오시드 유사체 (라미부딘, 텔비부딘, 클레부딘)

라미부딘, 텔비부딘, 클레부딘은 모두 L-뉴클레오시드 계통의 약제로 역전사 효소(reverse transcriptase, RT) 204번 코돈에 생기는 rtM204V/I 변이가 일차 내성 변이이다. rtM204V/I 변이는 야생종에서 rt204번 코돈의

methionine (M)이 valine (V) 또는 isoleucine (I) 등으로 치환된 것으로 과거에는 YMDD 변이로 불리기도 하였다. 라미부딘 투여 시에는 rtM204I와 rtM204V 변이가 모두 발생하지만 텔비부딘이나 클레부딘 투여 중 발생하는 주변이는 rtM204I이다. rtM204V 변이는 대개 rtL180M 변이를 동반하지만 rtM204I 변이는 대개 단독으로 발생한다.424 rtM204I/V 변이 모두 뉴틀레오티드 유사체에 감수성이 있으나 엔테카비어에는 감수성이 8배 감소한다.

rtA181T 변이는 라미부딘 내성 환자의 5% 정도에서 발견되고 텔비부딘과 클레부딘에도 감수성 저하가 확인되었다. 이 변이는 아데포비어에 대하여 교차 내성을 보이나 엔테카비어에는 감수성이 유지된다.

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2) Cyclopentene (엔테카비어)

엔테카비어 내성 발생은 두 단계의 과정을 거친다. 즉, 라미부딘 내성 변이인 rtL180M+rtM204V에 뒤따라 엔테카비어에 대한 일차 내성 변이인 rtT184L/F/A/M/S/I/C/G, rtS202G/I/C, rtM250V/I/L 등 추가적인 변이가 더해지면 엔테카비어에 대한 감수성이 현저히 감소한다. rtI169T는 보상성 변이로서 rtT184, rtS202, rtM250 변이의 엔테카비어에 대한 저항성을 크게 증가시킨다. 엔테카비어에 대한 내성이 발현하기 위해서는 여러 개의 RT 유전자 염기서열의 변화를 필요로 하므로 유전자 장벽이 높아 초치료 환자에서는 드물게 관찰되지만 기존에 라미부딘에 대한 내성이 발생한 환자에서 엔테카비어의 유전자형 내성은 5년에 51%로 비교적 빈번한 편이다. 아울러 과거 내성이 생기지 않았더라도 라미부딘에 노출된 것만으로도 엔테카비어 내성 발생의 위험성은 증가되어 첫 치료 시점부터 유전자 장벽이 높은 약제를 사용하는 것이 중요하다.

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(2) 뉴클레오티드 유사체

1) 아데포비어

아데포비어는 rtN236T와 rtA181V/T가 일차 내성 변이이다. 아데포비어 내성 변이 중 rtN236T 변이의 아데포비어에 대한 저항성은 야생종의 7-10배 수준이며 rtA181V/T는 이보다 낮은 2.5-5배의 저항성을 보인다. rtA181T

의 경우 라미부딘 치료 시에도 관찰될 수 있으며 라미부딘과 아데포비어로 병합치료를 받는 환자에서도 종종 발견된다.

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2) 테노포비어

과거 rtA194T가 rtL180M+rtM204V와 같이 발생할 경우 6.9-10배 이상 테노포비어에 대한 감수성 감소가 있는 것으로 보고되었다.428-430 rtS78T/sC69*가 테노포비어 감수성을 1.6배 저해하는 것이 보고되었으나, 임상적인 의미는 확인이 필요하다. 최근 국내에서 테노포비어DF 치료 중 바이러스 돌파현상이 나타난 환자들의 혈청에서 검출된 HBV에서 공통적으로 새로운 돌연변이가 발견되었고, 실험실적인 표현형 내성 연구에서 이들 새로운 돌연변이 중 세 가지(rtS106C+rtH126Y+rtD134E)와 기존에 보상 변이로 알려져 있던 rtL269I가 더해질 경우 테노포비어에 대한 저항성을 15.3배 증가시킴이 확인되었다.

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3) 베시포비어

현재 국내외에서 진행되었던 다기관 임상 연구에서 약제 순응도가 떨어진 환자에서 바이러스 돌파 현상이 관찰되었지만, 베시포비어의 내성과 관련된 바이러스 변이는 관찰되지 않았다.