2018 대한간학회 만성 B형간염 진료 가이드라인 : XI 치료 반응의 정의와 예측인자

치료 반응의 정의

(1) 경구용 항바이러스제

바이러스 반응(virologic response)은 혈청 HBV DNA가 real-time PCR 검사법으로 검출이 되지 않는 경우를 말한다(Table 6). 지속 바이러스 반응(maintained virologic response)은 추적 관찰 기간 중 바이러스 반응이 도달한 이후 혈청 HBV DNA 미검출 상태가 지속되는 경우를 뜻한다. 부분 바이러스 반응(partial virologic response)은 혈중 HBV DNA가 감소하였으나, realtime PCR 검사법으로 바이러스가 검출되는 경우를 말한다. 약제에 순응도가 높은 환자에서 낮은 유전자 장벽을 가지고 있는 라미부딘, 텔비부딘과 같은 약제의 경우에는 치료 시작 후 24주째에, 엔터카비어, 테노포비와 같이 높은 유전자 장벽을 가지고 있는 약제의 경우 48주에 바이러스가 검출되는 지에 따라 평가할 수 있다. 혈청 반응(serologic response)은 HBeAg 양성 만성 간염에서 HBeAg 혈청소실 또는 전환이 일어났을 경우를 HBeAg 혈청 반응으로 말하며, HBsAg이 혈청소실 또는 전환이 일어났을 경우에는 HBsAg 혈청 반응으로 말한다. 바이러스 돌파(virologic breakthrough)는 항바이러스 치료 중 가장 낮게 측정된 혈청 HBV DNA보다 1 log10 IU/mL 이상 증가하였을 경우이거나 미검출 상태에서 다시 HBV DNA가 혈청에서 검출되는 것으로 정의되며 보통 생화학 돌파(biochemical breakthrough)에 선행한다. 생화학 반응(biochemical response)은 ALT가 정상 상한치 이내로 정상화되는 것이며, 생화학 돌파는 항바이러스 치료 중 정상화되었던 ALT가 다시 정상 상한치 이상으로 상승하는 것이다. 유전자형 내성(genotypic resistance)은 항바이러스제에 대한 내성을 보이는 돌연변이 바이러스가 환자의 혈청에서 발견되는 것이고, 표현형 내성(phenotypic resistance)은 발견된 돌연변이 바이러스의 약제에 대한 감수성 저하를 in vitro 검사에서 확인하는 것이다. 교차 내성(cross resistance)은 한 가지 약제에 의해 유발된 내성 변이가 노출된 적이 없는 다른 약제에도 감수성 저하를 보이는 경우이다. 경구용 항바이러스제 내성은 HBV의 아미노산 서열의 치환이 일어나 해당 약제에 대한 감수성이 떨어지는 것이다.

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(2) 페그인터페론 알파

일차 무반응(primary non-response)은 페그인터페론 알파를 3개월 투여한 후에도 혈청 HBV DNA가 1 log10 IU/mL 이상 감소하지 않는 경우이다. 바이러스 반응(virologic response)은 페그인터페론 알파 투여 후 6개월 이후 또는 치료 종료시에 혈청 HBV DNA가 2,000 IU/mL 이하로 감소된 경우이며, 치료 종료 6개월 이후에도 HBV DNA가 2,000 IU/mL 이하로 유지되는 경우에는 지속 바이러스 반응(sustained off-therapy virologic response)으로 정의한다. 혈청 반응은 HBeAg 양성 만성 간염에서 HBeAg 혈청소실 또는 전환이 일어났을 경우를 HBeAg 혈청 반응으로 말하며, HBsAg이 혈청소실 또는 전환이 일어났을 경우에는 HBsAg 혈청 반응으로 말한다.

치료 반응 예측인자

(1) 경구용 항바이러스제

치료 전 ALT 농도, HBV DNA 농도, HBeAg 여부 그리고 HBsAg 농도 등이 치료 반응 예측인자이다. HBeAg 양성 간염에서 HBeAg 혈청전환을 예측하는 인자로는 HBV DNA 농도, ALT, 간생검에서의 심한 염증 소견, 지속 바이러스 반응 등이 있다. 라미부딘, 아데포비어, 텔비부딘 등 낮은 유전자 장벽의 약제를 사용하는 경우에는 치료 시작 후 6-12개월째의 바이러스 반응도 향후 치료 반응을 예측할 수 있는 인자였다. 엔테카비어 치료 중에는 유전자형 A형 혹은 D형, 남자, 백인, 치료 종료 후 24주째 바이러스 반응(<300 copies/mL)이 지속적으로 유지되는 경우가 HBsAg 혈청소실률이 높았다. 테노포비어DF 치료 중에는 HBeAg 양성 환자에서 백인, 감염 기간이 4년 이하인 경우, 유전자형이 A형 또는 D형인 경우 HBsAg 소실률이 높았으며, 치료 중 예측인자로는 24주 치료 기간에 HBsAg 정량치가 1 log10 IU/mL 이상 감소하는 경우였다. 아시아인의 경우 치료 전 바이러스량이 높은 경우(HBV DNA ≥9 log10 copies/mL), 바이러스 반응까지 도달하는 시간이 오래 걸리는 경향이 있었다. HBV 유전자형은 경구용 항바이러스제에 대한 치료 반응에 영향을 끼치지 않는다.

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(2) 페그인터페론 알파

페그인터페론 알파의 치료 효과는 HBV 유전자형에 따라 차이가 나며, 유전자형 A형, B형에서 C형, D형보다 HBeAg 혈청전환 및 HBsAg 혈청소실 등 치료 반응이 더 양호하다. 우리나라는 거의 모든 HBV가 유전자형 C형으로, 페그 인터페론 알파의 치료를 고려할 때는 이러한 점이 고려되어야 한다. HBeAg 양성 만성 간염에서 HBeAg 혈청전환을 예측하는 치료 전 예측인자로는 높은 ALT, 낮은 혈중 HBV DNA, 간생검에서 간실질의 심한 염증 소견, HBV 유전자형이다.HBeAg 음성 환자에서는 치료 전 높은 ALT, 낮은 혈청 HBV DNA, 젊은 연령, 여자에서 좋은 치료 반응을 기대할 수 있다고 보고되었다. 페그 인터페론 치료를 시작한 경우에는 치료 12-24주의 HBV DNA 농도, HBeAg 역가, HBsAg 농도 등을 통해 치료 반응을 예측할 수 있다.