2018 대한간학회 만성 B형간염 진료 가이드라인 : XV 약제 내성의 치료

한번 아미노산 변이가 생긴 바이러스의 염기서열은 추가적인 변이 발생이 용이해지며 교차 내성을 유발하므로 이어서 사용하게 되는 항바이러스제의 선택 범위 및 치료 결과를 크게 제한하게 된다. 또한, 교차 내성이 없는 약제로 교체한다고 해도 후속 약제의 내성 발생률은 초치료의 경우보다 대개 높은 수준으로 증가한다. 따라서 최초 항바이러스 치료 시 내성 발생 가능성이 적은 약제를 선택하는 것이 내성 돌연변이 발생을 예방하는 데 있어 가장 중요한 출발점이 된다. 규칙적인 약제 복용에도 불구하고 바이러스 돌파가 발생할 경우에는 항바이러스 내성검사를 실시하여야 하며 유전자형 내성이 확인될 경우 추가적인 임상적 악화가 발생하기 전에 조기에 구제 치료를 하는 것이 필요하다. 각각의 경우에 있어서 추천되는 약제는 Table 9와 같이 정리할 수 있다.

뉴클레오시드 내성의 치료

라미부딘, 텔비부딘, 클레부딘, 엔테카비어 등 뉴클레오시드 계열의 약제의 내성에서는 테노포비어 단독 치료로 변경하는 것이 가능하다. 라미부딘 내성이 있는 환자군에서 테노포비어DF 단독 치료의 경우 96주째 혈청 HBV DNA 불검 출률(<69 IU/mL)이 85.8%로 테노포비어DF/엠트리시타빈 병합 치료의 83.5% 와 유의한 차이가 없었다. 텔비부딘과 클레부딘은 내성 치료에 관한 자료가 부족하지만 내성 돌연변이가 매우 유사하여 라미부딘 내성에 준하여 치료하는 것이 추천된다. 엔테카비어 내성 환자에 대한 국내 연구에서는 테노포비어DF 단독요법이 48주째 혈청 HBV DNA 불검출률(<15 IU/mL)이 71%로 테노포비어DF/엔테카비어 병합요법의 73%에 비하여 유의한 차이가 없었으며, 다른 연구에서도 24개월째 혈청 HBV DNA 불검출률(<20 IU/mL) 85.4% vs. 89.2%로 차이가 없었다. 하지만, 내성 치료 전 고바이러스혈증(HBV DNA >4 log)에서는 테노포비어DF/엔테카비어 병합요법이 테노포비어DF 단독요법에 비하여 바이러스 반응이 더 우월하였다.

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뉴클레오티드 내성의 치료

뉴클레오티드 계열인 아데포비어 내성 만성 B형간염에 대해서 테노포비어 단독 치료로 전환하거나 테노포비어/엔테카비어 병합 치료로 전환을 추천한다. 아데포비어 내성 돌연변이 가운데 rtN236T는 테노포비어에 대한 감수성이 실험실적으로는 저하되는 것으로 보고되었으나 임상적으로는 감수성이 있는 것으로 평가된다. 아데포비어에 내성을 가지거나 효과가 없는 환자에서 테노포비어DF 단독과 테노포비어DF/엠트리시타빈 병합 치료의 전향적 무작위 연구를 살펴보면 투약 168주째 혈청 HBV DNA 불검출률(<69 IU/mL)이 각각 82%, 84%로 양 군의 차이가 없다고 보고하였다. 하지만 위의 연구에서 아데포비어 내성 돌연변이가 확인된 경우는 27.6%에 불과하였다는 점에서 해석에 주의를 요한다. 최근, 아데포비어 내성이 확인된 환자에서 이루어진 국내의 전향적 무작위 연구에서 48주 후 혈청 HBV DNA 불검출률(<15 IU/mL)은 테노포비어DF 단독에서 62.0%, 테노포비어DF/엔테카비어 병합에서 63.5%로 테노포비어DF 단독 치료와 테노포비어DF/엔테카비어 병합 치료와 유사한 효과를 보였다. 이들 환자를 3년간 추적 관찰하였을 때 약제 조합 간에는 혈청 HBV DNA 불검출률에서는 차이가 없었다. 하지만, 소그룹 분석에서 rtN236T와 rtA181T/V 변이를 동시에 가지고 있는 경우가 단독 변이를 가지고 있는 경우보다 바이러스 반응이 의미 있게 낮아 추후 보다 장기간의 추적이 필요하다.286 국내의 후향 연구 결과에서도 아데포비어 노출력이 테노포비어DF에 의한 바이러스 반응을 저해하는 것으로 보고되어, 아데포비어 노출력이 있거나 내성이 발생한 환자에서 테노포비어 단독 치료를 할경우 면밀한 모니터링이 필요하겠다.

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테노포비어 내성은 엔테카비어를 추가하는 것이 추천되지만, 엔테카비어 내성까지 동반한 경우는 현재로서는 뉴클레오티드/뉴클레오시드 항바이러스제로는 치료가 어려워서 향후 새로운 계열의 치료제가 필요하다.

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다약제 내성(뉴클레오시드/뉴클레오티드 동시 내성)의 치료

다다약제 내성은 국제적으로 정의가 명확히 내려져 있지 않지만, 일반적으로 다른 계열의 두 가지 이상의 약제에 대한 내성변이를 경험한 경우를 말한다. 이는 과거 L-뉴글레오시드 유사체 내성에 대한 구조요법으로 사용한 아데포비어, 엔테카비어의 낮은 효과 그리고 순차적 단독 구조 요법에 기인한 측면이 있다. 다약제 내성 치료에 대한 연구들은 대부분 대상 환자 수가 적고 내성 돌연변이가 균일하지 않으며 치료 약제들의 조합도 다양하여 아직까지 정립된 치료는 없으나 테노포비어 단독요법, 테노포비어/엔테카비어 병합요법, 혹은 아데포비어/엔테카비어 병합요법 등의 경구용 항바이러스제를 투약하는 것이 가장 많이 선택되는 방법이다. 과거 뉴클레오시드와 뉴클레오티드에 대한 내성을 모두 경험한 다약제 내성 환자 93명을 대상으로 한 국내 후향 연구에서 테노포비어DF/엔테카비어 병합 치료를 하여 6개월 후 혈청 HBV DNA 불검출률(<20 IU/mL) 63.6%를 보고하였다. 또한, 다약제 내성 환자 64명을 대상으로 시행한 전향적 다기관 연구에서는 테노포비어DF/엔테카비어 병합 치료를 하여 48주 후 혈청 HBV DNA 불검출

률(<12 IU/mL) 62.5%로 보고하였다. 다약제 내성 환자를 대상으로 한 국내 후향적 다기관 연구에서는 테노포비어DF 단독 치료와 테노포비어DF/뉴클레오시드 유사체 병합 치료와 비교하였을 때 1년째 바이러스 반응률에는 차이가 없었다. 아울러 엔테카비어 또는 아데포비어에 내성을 보이는 환자에서 테노포비어DF 단독 치료와 테노포비어DF/엔테카비어 병합 치료를 비교한 48주 바이러스 반응률은 66.3% vs. 68.0%로 유의한 차이가 없었다. 이러한 점에서는 다약제 내성 환자에서도 구제요법으로 테노포비어 단독 치료를 적용해볼 수 있겠다. 국내 후향 연구에서는 다약제 내성 환자에서 테노포비어DF 단독 치료에 대한 치료 반응 예측인자로 치료 전 혈청 HBV DNA가 높은 것을 제시하였다.

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하지만 다약제 내성 환자에서 테노포비어 단독 치료에 대해서 최근 국내에서 테노포비어 내성 환자가 보고된 점과287 위의 연구에서도 약 1/4의 환자에서는 치료3년째까지 바이러스 반응에 도달하지 못하였던 점, 특히나 아데포비어 내성 환자에서는 그 효과가 감소하는 점 등에서 치료 반응에 대한 예측인자 규명 및 장기간 치료 효과에 대한 검증이 필요하겠다.