2018 대한간학회 만성 B형간염 진료 가이드라인 : X 치료 약제 (4) 베시포비어 디피복실 말레산

(4) 베시포비어 디피복실 말레산

베시포비어 디피복실 말레산(besifovir dipivoxil maleate, LB80380)은 국내에서 개발된 acyclic nucleotide phosphonate로서 아데포비어, 테노포비어DF와 유사한 경구용 항바이러스제이다. 이 약제는 뉴클레오티드 유사체로 guanosine triphosphate의 핵산유도체인 LB80317의 전구약물이다. 베시포비어는 장에서 흡수되어 장과 간에서 esterase에 의하여 중간 대사물인 LB80331로 탈아세틸화된 후 oxidase (aldehyde oxidase 또는 xanthine oxidase)에 의하여 활성 대사물인 LB80317로 산화된다. 간세포 내에서 diphosphate, triphosphate 형태로 인산화 과정을 거친 후 HBV DNA polymerase와 결합하는 dGTP와 경쟁함으로써 polymerase 작용을 차단하여 바이러스 증식을 억제한다.

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1) 치료 효과

HBeAg 양성 만성 간염 환자를 대상으로 베시포비어, 위약 대조군 용량 결정 1/2상 임상 연구에서 29명의 환자가 4주간 베시포비어를 투약하였다. 베시포비어 용량 30 mg, 60 mg, 120 mg, 240 mg에 따라 평균 혈청 HBV DNA 최대 감소치는 각각 3.05, 4.20, 3.67, 3.68 log copies/mL였다. 60 mg 이상의 용량에서 효과적인 바이러스 억제 효과를 보였다.

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114명의 환자를 대상으로 베시포비어(90 mg, 또는 150 mg)와 엔테카비어 0.5 mg 치료 효과를 비교한 2b상 다기관 임상 연구에서 48주에 혈청 HBV DNA 불검출률(<20 IU/mL)은 베시포비어 90 mg과 150 mg에서 각각 63.6%, 62.9%였고 엔테카비어 0.5 mg은 58.3%로 세 군 간의 차이가 없었다(P>0.05). HBeAg 양성 환자에서 평균 혈청 HBV DNA 최대 감소치는 각각 -5.84, -5.91, -6.18 log copies/mL로 차이가 없었다(P>0.05). HBeAg 혈청전환도 각각 11.11%, 15%, 9.52%로 차이가 없었다(P>0.05). HBeAg 음성 환자에서 평균 혈청 HBV DNA 최대 감소치도 각각 -4.65, -4.55, -4.6 log copies/mL로 차이가 없었다(P>0.05). 혈청 ALT 정상화율도 각각 91.7%, 76.9%, 89.7%로 차이가 없었다(P>0.05). 연속된 96주간 추적 관찰한 연구(roll-over study)에서 혈청 HBV DNA 불검출률(<20 IU/mL)은 각각 80.7%, 78.6%, 80.0%였으며(P>0.05), 평균 혈청 HBV DNA 최대 감소치는 각각 -5.29, -5.15, -5.67 log copies/mL였고 (P>0.05), 혈청 ALT 정상화율도 각각 90.3%, 78.6%, 93.3%였다. HBeAg 혈청전환도 각각 13.3%, 21.4%, 11.1% 및 HBeAg 혈청소실 20%, 21.4%, 22.2%로 통계적 차이가 없었다(P>0.05). HBsAg의 혈청소실은 관찰되지 않았다.

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194명의 환자를 대상으로 베시포비어(98명) 150 mg과 테노포비어DF (96명) 300 mg 치료 효과를 비교한 3상 다기관 임상 연구에서 48주 혈청 HBV DNA 불검출률(<69 IU/mL, 400 copies/mL)은 베시포비어가 85.3%, 테노포비어DF가 88.8%로 두 군 간의 차이가 없었다(P>0.05). 일부의 환자(29명)에서 치료 전과 치료 48주에 간조직검사가 시행되었다. 베시포비어를 투약한 군에서 섬유증의 악화 없이 Knodell 염증 괴사 점수가 2점 이상 감소한 경우가 77.8%로, 테노포비어DF를 투약한 군의 36.4%에 비하여 통계적으로 의미 있게 높았다(P=0.0482). 이 연구를 연장하여 베시포비어군은 계속 베시포비어(86명)로 치료하고, 테노포비어DF군은 베시포비어(84명)로 교체하여 총 96주 동안 투여한 공개군 연장 연구(open-label extension study)에서 전체 혈청 HBV DNA 불검출률은 각

각 87.2%, 85.7%였다. HBeAg 양성과 음성으로 나누어 보았을 때, HBeAg 양성 환자에서 혈청 HBV DNA 불검출률은 각각 81.1%, 80.9%였고, 혈청 ALT 정상화율은 각각 64.2%, 93.6%였으며, HBeAg 혈청전환은 각각 7.7%, 2.3%였다. HBeAg 음성 환자에서 혈청 HBV DNA 불검출률은 각각 97.0%, 91.9%였고, 혈청 ALT 정상화율은 각각 87.9%, 81.1%였다. HBsAg 혈청소실은 모두 관찰되지않았다. 상기 연구에서 대상성 간경변증 환자는 일부 포함되어 있었으나 비대상성 간경변증 환자는 포함되어 있지 않으므로 향후 별도의 연구가 필요하다.

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2) 약제 내성

베시포비어(90 mg, 또는 150 mg)와 엔테카비어 0.5 mg 치료 효과를 비교한 2b상 다기관 임상 연구에서 베시포비어 90 mg을 투약한 31명의 환자 중 약제 순응도가 떨어진 단 1명에서 16주에 바이러스 돌파현상이 관찰되었다. 그러나 베시포비어의 내성과 관련된 바이러스 변이는 관찰되지 않았다. 베시포비어-베시포비어 치료(86명)와 테노포비어DF-베시포비어(84명) 교체 투약을 총 96주 동안 지속한 공개군 연장 연구에서 베시포비어-베시포비어군에서는 2명(2.3%), 테노포비어DF-베시포비어군에서는 11명(13.1%)에서 바이러스 돌파 현상이 관찰되었지만, 모든 환자에서 내성 변이는 관찰되지 않았다.

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3) 부작용과 안전성

용량 결정 연구(dose-finding study)에서 베시포비어 용량에 따른 의미 있는 임상적 부작용, 혈액검사의 이상 소견이 관찰되지 않았다. 심각한 부작용도 관찰되지 않았다. 2b상, 3상 다기관 임상 연구에서도 심각한 부작용이 발생하지 않았으며, 약제를 중단한 경우도 없었다. 베시포비어는 그 구조식이 아데포비어, 테노포비어와 유사하여 신장기능 저하와 골밀도 감소의 안전성에 대한 평가가 임상 연구에 포함되어 있다. 이러한 환자군의 임상 결과는 특정 상황에서의 치료편을 참조한다.

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2상 임상시험 중 보고된 가장 흔한 부작용은 L-카르니틴의 감소이다. L-카르니틴은 에너지 생성을 위하여 지방산을 세포질에서 미토콘드리아로 수송할 때 필요한 아미노산이다. 베시포비어는 pivalic moiety를 포함하고 있어서, pivaloyl moiety가 coenzyme A로부터 carnitine에 전달되어 pivaloyl-carnitine로 치환된 후 소변으로 배출된다. 즉, carnitine이 에너지 생성을 위하여 사용되지 못하고 베시포비어의 pivalic moiety를 소변으로 배출되는데 사용된다. 일반적으로 정상 혈중 총 L-carnitine의 농도는 37-78 mol/L이며, 자유 L-carnitine의 농도는 25-54 mol/L이다. 그러나 2b상 임상 연구에서 베시포비어를 투약하는 환자 중 94.1%가 혈중 L-carnitine의 농도의 감소를 보였으며, 베시포비어 150 mg을 투약한 군에서 90 mg을 투약한 군보다 의미 있게 L-carnitine 농도의 감소를 보였다. 따라서, 4주 이후 2년 임상시험 종료까지의 기간 동안 L-carnitine 보충제를 하루 660 mg씩 투약하였다. 혈청 L-carnitine의 농도는 정상적으로 유지되었으며, L-carnitine 결핍으로 인한 증상인 저혈당증, 저케톤증, 뇌병증은 관찰되지 않았다.

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베시포비어 투약 기간 중 약제 독성은 관찰되지 않았다. 동물실험에서 베시포비어를 kg 당 2,000 mg의 고용량을 투여하였을 때 rat의 체중감소, 무른 변, 설사 외의 심각한 증상은 관찰되지 않았다. 생식독성에 있어서는 동물실험에서 kg 당 200 mg의 용량을 투여하였을 때 수정과 착상 및 배아성장에 영향이 없었다. 단, 유즙에서의 약제농도에 관한 연구는 진행되지 않았다.