2018 대한간학회 만성 B형간염 진료 가이드라인 : X 치료 약제 (1) 엔테카비어

2017년 국내에서는 테노포비어 알라페나마이드 푸마르산(tenofovir alafenamide fumarate, 이하 tenofovir AF 또는 테노포비어AF)과 베시포비어 디피복실 말레산(besifovir dipivoxil maleate, 이하 베시포비어)이 성인에서 만성 B형간염 치료제로 승인됨에 따라 총 8가지의 항바이러스제를 사용할 수 있다(Table 4). 새롭게 승인된 약제 중 테노포비어AF는 기존의 테노포비어DF와 같은 기전을 가진 약제이면서, 혈장에서 안정적인 농도로 유지되고, 간세포 내에서 효과적으로 대사되어 적은 용량으로도 유사한 항바이러스 효과를 보이며, 전신에 노출되는 양이 적어 신장과 뼈에 미치는 영향이 작다. 또한, 베시포비어는 아데포비어, 테노포비어DF와 유사한 경구용 항바이러스제로서 국내에서 개발되었다. 비록 임상 데이터가 많지는 않지만, 신장과 뼈에 미치는 영향이 적으며 테노포비어DF와 유사한 효과를 보이고 있다. 새롭게 추가된 약제와 기존의 치료제를 정리하여 약물의 특징에 대해 Table 4에 기술하였다. 또한, 비록 약제 대 약제 치료 효과를 비교한 것은 아니지만, 개별적 약제의 효과에 대해 Table 5에 기술하였다.

높은 유전자 장벽의 경구용 항바이러스제

엔테카비어, 테노포비어DF, 테노포비어AF, 베시포비어는 HBeAg 양성 및 음성 만성 B형간염 환자의 1차 치료약제로 권고된다. 특히 엔테카비어와 테노포비어 DF는 효과와 장기간의 안전성이 검증되었으나, 테노포비어AF, 베시포비어는 장기간의 데이터가 부족하다. 약제들 각각의 치료 효과 및 약제 내성, 부작용 및 안전성에 대해 기술하였다.

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(1) 엔테카비어

엔테카비어(entecavir)는 뉴클레오시드 유사체로서 구체적으로는 cyclopentyl guanosine analogue이다. 생체 내에서 활성화 형태인 entecavir-triphosphate로 빠르게 전환되어 HBV DNA 중합효소의 시동(priming), pregenomic RNA로부터 HBV DNA 음성 가닥으로의 역전사, HBV DNA 양성 가닥 합성의 세 단계에서 HBV 증식을 억제한다.

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1) 치료 효과

HBeAg 양성 만성 B형간염: 709명을 대상으로 엔테카비어(0.5 mg/일)와 라미부딘(100 mg/일)을 비교한 3상 임상 연구의 96주 누적 분석 결과에 의하면, 혈청 HBV DNA 불검출률(<300 copies/mL) 80%, ALT 정상화율 87%, HBeAg 혈청 전환 31% 그리고 HBsAg 혈청소실 5%, HBsAg 혈청전환 2%를 보였다. 엔테카비어를 5년간 지속적으로 투약 받은 146명의 코호트 분석 결과에 의하면, 5년차에 94%에서 혈청 HBV DNA (<300 copies/mL)가 검출되지 않았으며, 80%에서 ALT가 정상화되었다. 엔테카비어를 7년간 지속적으로 투약받은 222명의 코호트 환자 중 HBeAg 양성인 90명의 환자를 대상으로 분석한 결과 7년째 96.8%에서 혈청 HBV DNA (<20 IU/mL)가 검출되지 않았으며, 96.7%에서 ALT가 정상화되 었다. HBeAg 혈청전환은 82.1%였으며, HBsAg 혈청소실이 2.5%였다.

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엔테카비어 3상 임상 연구의 48주 분석 결과, 72%의 환자에서 조직 소견의 호전을 보였으며, 장기간 지속 투여받은 환자 중 약 6년차(중앙값 6년; range, 3-7년)에 간생검 결과를 평가한 57명 중 96%에서 Knodell 염증 괴사 지수가 변화 없거나 2점 이상 감소하였고, 88%의 환자에서 Ishak 섬유증 지수가 1점 이상 개선되었다. 특히, Ishak 섬유증 지수가 4점 이상인 간경변증 환자를 6년 이상 엔테카비어 치료 후 모든 환자에서 Ishak 섬유증 지수가 평균 2.2점 감소하였다.

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HBeAg 음성 만성 B형간염: 638명을 대상으로 엔테카비어(0.5 mg/일)와 라미부딘(100 mg/일)을 비교한 3상 임상 연구의 48주 누적 분석 결과에 의하면, 혈청 HBV DNA 불검출률(<300 copies/mL) 90%, ALT 정상화율은 78%를 보였다. 엔테카비어를 7년간 지속적으로 투약받은 132명의 환자를 대상으로 분석한 결과 7년째 모두(100%) 혈청 HBV DNA (<20 IU/mL)가 검출되지 않았으며, ALT가 정상화되었다.

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대상성 간경변증: 엔테카비어 3상 임상 연구에 포함된 간경변증 환자 중 엔테카비어 투여군과 라미부딘 투여군 간의 치료 효과를 비교한 48주 연구에 따르면 엔테카비어 투여군의 조직학적 호전이 HBeAg 양성에서는 80%, HBeAg 음성에서는 75%를 보였다. 혈청 HBV DNA 불검출률은 HBeAg 양성에서 91%, HBeAg 음성에서 96%를 보였고, ALT 정상화는 HBeAg 양성에서 63%, HBeAg 음성에서 78%를 보였다.

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비대상성 간경변증: 비대상성 간경변증 환자(CTP 점수 ≥7) 191명을 대상으로 엔테카비어(1 mg/일)와 아데포비어(10 mg/일)를 96주간 비교한 3상 임상 연구의 결과에 의하면, 엔테카비어군에서 48주째 혈청 HBV DNA 불검출률(<300 copies/mL)은 57%, ALT 정상화율은 63%였으며, HBeAg 혈청전환은 6%, HBsAg 소실은 5%를 보였다. 약 2/3의 환자가 CTP 점수가 개선되었으며, MELD 점수가 엔테카비어군에서 2.6점 감소되었다. 간세포암종의 누적발생률은 엔테카비어군에서 12%, 사망 누적발생률은 23%였다.

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대상성 간경변증 환자(CTP A, 263명)와 비대상성 간경변증 환자(CTP B, 91명; CTP C, 16명)를 대상으로 한 국내 연구에서도 2년간 엔테카비어로 치료하였을 때, 88.3%에서 혈청 HBV DNA (<120 copies/mL)가 검출되지 않았으며, 80.5%에서 ALT가 정상화되었다. HBeAg 혈청소실은 37.0%였으나, HBsAg 혈청소실은 없었다. 특히, CTP B 이상의 환자에서 혈청 HBV DNA 불검출률이 88.8%였으며, ALT 정상화율이 86.9%였고, HBeAg 소실이 40.7%였다. 또한, 비대상성 간경변증 환자에서 치료 전 CTP B와 CTP C 분포가 각각 85%, 15%였으나 치료 후 CTP A 73.8%, CTP B 23.4%, CTP C 2.8%로 의미 있게 호전되었다. 엔테카비어는 신기능이 정상인 초치료 환자는 1일 0.5 mg을 사용하고 신기능

이 저하된 경우는 감량 투여한다(신기능 이상 부분 참고). 엔테카비어는 주로 신장으로 배설되기 때문에, 신기능을 감소시키거나 능동적인 세뇨관 분비에 경쟁적인 약물과의 병용투여는 이들 약물의 혈중농도를 상승시킬 수 있다. 라미부딘, 아데포비어 및 테노포비어DF와 병용 시 유의한 약물 상호작용을 초래하지 않으며, 스타부딘(stavudine), 디다노신(didanosine), 아바카비어(abacavir) 및 지도부딘(zidobudine)과 같은 약제의 HIV 치료 효과에 영향을 주지 않는다.

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2) 약제 내성

비록 빈도는 낮으나, 엔테카비어 내성은 먼저 라미부딘 내성에 의한 rtL180M+rtM204V/I 부위에 변이가 일어난 후, 엔테카비어에 대한 rtI169, rtT184, rtS202, rtM250의 추가 변이가 일어나는 2단계의 과정(two-hit mechanism)에 의하여 발생한다. 즉 라미부딘과 엔테카비어 내성 바이러스 변이는 상호 저항성을 가지고 있어서 라미부딘에 효과가 없는 경우, 누적 엔테카비어 내성 바이러스 변이 발생률이 50% 이상이다. 그러나 초치료 환자에서는 엔테카비어 7년 누적 내성발현율이 1.2%로 다른 경구용 항바이러스제와 비교하여 의미 있게 낮은 수준이었다.

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3) 부작용 및 안전성

엔테카비어의 우려되는 부작용으로 마우스에 최대 용량의 약 40배 농도로 엔테카비어를 투여하였을 때 폐 선종 및 폐암 발생이 증가하였다. 최근 경구용 항바이러스제를 사용한 12,522명의 환자를 모집하여 1:1 무작위, 전향적 관찰 연구를 발표하였다. 분석이 가능하였던 12,378명의 환자 중 엔테카비어를 투여받은 6,216명과 다른 경구용 항바이러스제를 투여받은 6,162명을 10년간 추적 관찰하였다. 엔테카비어군과 다른 항바이러스제군 각각의 사망률은 3.9%, 4.3%, 간세포암 발생률은 4.7%, 5.1%, 다른 종류의 암발생률은 1.8%, 1.5%, 간질환 관련 질병의 진행은 3.2%, 3.3%로 통계적인 차이를 보이지 않았다. 즉, 엔테카비어 복용으로 인한 간세포암종 및 다른 종류의 암 발생률은 증가하지 않아 장기간의 안전성을 확인할 수 있었다.

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유산혈증(lactic acidosis)은 뉴클레오시드 유사체를 장기간 사용하였을 때 미토콘드리아 손상으로 발생한다. Lange 등은 엔테카비어를 투여받은 간경변증 환자 16명 중 5명에서 유산혈증이 발생된 사례를 보고하였는데, 모두가 유산혈증 발생 전 MELD 점수가 22점에서 38점 사이였다. 따라서, 치료 전 간기능이 나쁜 환자에게 엔테카비어를 투약할 때는 유산혈증에 대한 주의가 필요하다.