2018 대한간학회 만성 B형간염 진료 가이드라인 : X 치료 약제 (3) 테노포비어 알라페나마이드 푸마르산

(3) 테노포비어 알라페나마이드 푸마르산

테노포비어AF는 생체에서 이용되는 테노포비어의 전구약제로, 테노포비어DF와 마찬가지로 뉴클레오티드 유사체로 pregenomic RNA에서 DNA로의 역전사를 억제하는 경구용 항바이러스제이다. 테노포비어AF도 테노포비어DF와 같이 푸마르산이 결합되어 있으나 현재는 테노포비어 알라페나마이드로 통용되고 있으며 전체 용량 28 mg 중 25 mg이 푸마르산을 제외한 테노포비어AF의 용량이다. 테노포비어AF는 테노포비어DF보다 혈장에서 더 안정적으로, 반감기가 길어 간세포까지 활동성대사물이 효과적으로 도달할 수 있어서, 테노포비어DF 1일 300 mg보다 더 적은 용량(25 mg/일)으로도 유사한 항바이러스 효과를 나타내면서 전신 노출을 더 감소시켜, 결과적으로 신장과 골 대사에 대한 독성이 감소하였다.

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1) 치료 효과

HBeAg 양성 만성 B형간염: HBeAg 양성 만성 간염 환자 873명을 대상으로 테노포비어AF (581명, 25 mg/일)과 테노포비어DF (292명, 300 mg/일)를 2:1로 무작위 배정하여 48주 치료를 연구하였던 3상 임상 연구에서, 혈청 HBV DNA 불검출률(<29 IU/mL, 64% vs. 67%, P=0.25), HBeAg 혈청전환율(10% vs. 8%, P=0.32) 그리고 HBsAg 혈청소실률(1% vs. 0.3%, P=0.52)로 유사한 치료 효과를 보였다. 특히 ALT 정상화율(기준: 69세 이하 남성 ≤43 U/L; 69세 이하 여성 ≤34 U/L; 69세 초과 남성 ≤35 U/L; 69세 초과 여성 ≤32 U/L)은 테노포비어AF군 72%, 테노포비어DF군 67%로 두 군 간에 큰 차이를 보이지 않았으나(P=0.18), 미국 AASLD 기준(남성 ≤30 U/L, 여성 ≤19 U/L)으로 분석하였을 때에는 테노포비어AF군 45%, 테노포비어DF군 36%로 테노포비어AF군에서 유의하게 더 높은 ALT 정상화율을 보였다(P=0.014). 96주 치료 관찰에서도 테노포비어AF군과 테노포비어DF군에서 각각 혈청 HBV DNA 불검출률(73% vs. 75%, P=0.47), HBeAg 혈청소실률(22% vs. 18%, P=0.20) 그리고 HBsAg 혈청소실률(1% vs. 1%)로 유사한 결과를 보였다. 특히 96주의 ALT 정상화율은 위의 모든 기준에서 테노포비어AF군이 더 높은 정상화율을 보였다(P<0.05).

HBeAg 음성 만성 B형간염: HBeAg 음성 만성 간염 환자 426명을 대상으로 테노포비어AF (25 mg/일)과 테노포비어DF (300 mg/일)를 2:1로 무작위 배정하여 48주 치료를 연구하였던 3상 임상 연구에서, 혈청 HBV DNA 불검출률(<29 IU/mL, 83% vs. 75%)이었으나, HBsAg 혈청소실은 두 군에서 모두 보이지 않았다. 96주 치료 관찰에서도 테노포비어AF군과 테노포비어DF군에서 각각 혈청 HBV DNA 불검출률(90% vs. 91%, P=0.84)이었으며, HBsAg 혈청소실은 테노포비어AF군에서 한 명 있었다. ALT 정상화율은 모든 기준에서 테노포비어AF군

이 더 높았다(P<0.05).

대상성 간경변증: 위에서 언급한 임상 연구에서, HBeAg 양성 만성 B형간염 연구에서는 873명 중 65명(7.4%)이 간경변증 환자였으며, HBeAg 음성 만성 B형간염 연구에서는 Fibrotest 점수 ≥0.75 기준으로 519명 중 51명(9.8%)의 간경변증 환자가 포함되어 있었으나, 바이러스 효과 분석에서 하위분석을 시행하지는 않았다. 두 연구 모두에서 비대상성 간경변증 환자는 제외하였다.

비대상성 간경변증: 테노포비어AF 치료 관련하여 비대상성 간경변증 환자만을 대상으로 한 연구는 진행 중이며, 아직 보고된 바는 없다. 그러나 테노포비어AF가 테노포비어DF에 비하여 신독성, 골대사 독성을 적게 보이는 점을 고려하였을때 비대상성 간경변증 환자 중에서도 특히 신기능 저하나 골밀도 저하를 가지고 있는 환자에서 치료의 한 옵션으로 고려해 볼 수 있다. 추후 이에 대한 연구와 임상자료의 축적이 필요하다.

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2) 약제 내성

테노포비어AF는 테노포비어DF나 엔테카비어와 마찬가지로 높은 유전자 장벽(high genetic barrier)을 가지고 있는 약제로 분류되며 테노포비어DF와 동일한 유전자 장벽을 보일 것으로 기대한다. 변이 바이러스의 출현과 이의 영향에 대해서는 추가적인 연구와 임상자료의 축적이 필요하다.

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3) 부작용 및 안전성

테노포비어DF는 2001년부터 HIV 치료제로, 2008년부터 HBV 치료제로 승인된 약제이나 8년까지의 장기 사용을 하면서 특정 환자군에서는 신기능 저하와 골밀도 감소 등을 유발할 수 있음이 보고되고 있다. 이에 테노포비어AF는 1일 25 mg의 용량으로, 테노포비어DF 1일 300 mg 복용 시보다 전신 농도를 90% 이상 낮출 수 있으며, HIV 환자를 대상으로 하였던 테노포비어DF와의 비교 연구에서도 안전성이 개선됨을 보여주었다.

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경구용 항바이러스 약제는 장기간 사용해야 하기 때문에 전신질환을 동반한 고령화되고 있는 만성 B형간염 환자에서는 신기능과 골밀도 감소를 고려한 맞춤형 치료가 제시되어야 한다. 이미 만성 신부전이나, 낮은 사구체여과율을 보인 환자, 골감소/골다공증을 보이는 고령 환자에서는 경구용 항바이러스 치료제를 결정할 때 엔테카비어 또는 테노포비어AF가 추천되며, 테노포비어DF의 사용은 신중히 고려해야 한다.