2018 대한간학회 만성 B형간염 진료 가이드라인 : X 치료 약제 (2) 테노포비어 디소프록실 푸마르산

(2) 테노포비어 디소프록실 푸마르산

테노포비어의 전구약물인 테노포비어DF는 HIV와 HBV 치료제로 승인된 경구용 항바이러스제이다. 테노포비어DF는 세포내 인산화 효소에 의하여 연속적으로 인산화되어 tenofovir diphosphate로 활성화된 후, HBV 중합효소에 의하여 내인성 뉴클레오티드인 deoxyadenosine 5'-triphosphate (dATP)와 경쟁적으로 복제 중인 신생 HBV DNA로 삽입된다. 내인성 뉴클레오티드 대신 유입된 테노포비어DF는 DNA 염기사슬의 연장에 필수적인 3’-OH기가 없는 뉴클레오티드 유사체이므로 중합합성의 종결을 유도하고 바이러스 복제를 억제한다. 이러한 작용 기전은 또 다른 뉴클레오티드 계열 유사체인 아데포비어와 매우 비슷하지만, 테노포비어DF의 항바이러스 효능은 아데포비어에 비하여 훨씬 강력하다. 그 이유는 아데포비어의 경우 신 독성 발생을 줄이기 위하여 제한된 용량(10 mg)을 사용하는 반면, 테노포비어DF는 상대적으로 고용량인 300 mg로 치료할 수 있는 점과 관련 있다. 또한 테노포비어DF가 아데포비어보다 HBV 중합효소에 대한 결합 친화력(binding affinity)이 높다는 점도 테노포비어DF의 강력한 효능과 관련이 있을 것으로 추정한다.

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1) 치료 효과

HBeAg 양성 만성 B형간염: HBeAg 양성 만성 간염 환자를 대상으로 테노포비어DF (176명, 300 mg/일) 48주 치료의 유효성과 안정성을 아데포비어(90명, 100 mg/일)와 비교 평가한 후 테노포비어DF로 모두 교체하여 총 8년 동안 지속한 공개군 연장 연구(open-label extension study)에서 치료-의도 피험자군 분석에 의한 HBV DNA 불검출률은 3년, 5년, 8년째 각각 71%, 65%, 58%였고, 성실-복용 피험자군 분석에 의한 HBV DNA 불검출률은 3년, 5년, 8년째 각각 93%, 97%, 98%였다.성실-복용 피험자군으로 분석한 ALT 정상화율은 3년, 5년, 8년째 각각 74%, 73%, 84%였으며, 역시 성실-복용 피험자군으로 분석한 HBeAg의 혈청소실률과 혈청전환율은 3년째 34%와 26%, 5년째 49%와 40%, 8년째 47%와 31%였다. Kaplan-Meier법으로 예측한 HBsAg 혈청소실률과 HBsAg 혈청전환율은 3년째 8%와 6%, 5년째 10%와 8%, 8년째 13%와 10%로 투약 기간이 늘어날수록 HBsAg의 혈청소실과 혈청전환은 점차 증가하는 경향을 보였다.

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통제된 환자를 대상으로 연구하는 임상시험(clinical trials)과 달리 실제 의료 환경에서는 환자의 연령층이 다양하고, 당뇨, 고혈압, 신기능 장애 등 동반질환이 있는 환자가 존재하나 외국의 다기관 코호트 연구와 국내 다기관에서 진행한 실제 의료기관의 코호트 연구에서도 비슷한 성적을 보였다.

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HBeAg 음성 만성 B형간염: HBeAg 음성 만성 간염 환자를 대상으로 테노포비어DF (250명) 48주 치료의 유효성과 안정성을 아데포비어(125명)와 비교 평가한 연구에서도 8년 동안 지속한 공개군 연장 연구에서 치료-의도 피험자군 분석에 의한 HBV DNA 불검출률은 3년, 5년, 8년째 각각 87%, 83%, 75%였고, 성실-복용 피험자군 분석에 의한 HBV DNA 불검출률은 3년, 5년, 8년째 각각 99%, 99%, 99.6%였으며, ALT 정상화율은 3년, 5년, 8년째 각각 81%, 85%, 88%였다.170,276-279 Kaplan-Meier법으로 예측한 HBsAg 혈청소실과 혈청전환은 3년째 각각 0%로 발생하지 않았고, 5년째에는 1% 미만으로 발생하였고, 8년째에는 각각 1.1%와 0.7%로 발생하여, HBeAg 음성 만성 간염의 경우 테노포비어DF 치료로 HBsAg의 혈청소실이나 혈청전환은 극히 일부 환자에서만 발생하는 것으로 보고하였다.

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대상성 간경변증: 앞서 언급한 공개군 연장 연구에서 치료 5년째 간생검을 실시하여 치료 전 조직학적 소견과 비교 분석을 하였을 때, 348명 중 87% 환자에서 조직학적인 개선(섬유화증의 악화 없이 Knodell 염증 괴사 점수가 2점 이상 감소)이 관찰되었으며, 섬유화 개선(Ishak 섬유증 점수가 1점 이상 감소)은 51%의 환자에서 관찰되었다.테노포비어DF 치료 전부터 조직학적으로 간경변증(Ishak 섬유증 점수가 5점 또는 6점)이 진단된 환자 96명을 대상으로 하위분석(subgroup analysis)을 하였을 때 Ishak 섬유증 점수가 2점 이상 감소한 경우는 98.9%였으며, Ishak 3점 이상 감소한 경우는 58%였다. 임상지표를 다변량 분석한 결과 체질량지표(body mass index)가 낮을수록 간경변증이 호전되는 소견을 보였다.

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비대상성 간경변증: 비대상성 간경변증 환자(Child-Turcotte-Pugh, CTP) 점수(7점 이상, 12점 이하)를 대상으로 테노포비어DF 유효성과 안전성을 평가한 2상임상 연구에서 테노포비어DF 단독투여군(45명)의 치료 1년째(48주) 혈청 HBV DNA 불검출률은 70.5%, ALT 정상화율은 57%, HBeAg 혈청전환율은 21.4%였다.166 CTP 점수가 2점 이상 감소하여 잔여 간기능이 호전된 환자는 25.9%였으며, CTP 점수가 2점 이상 상승하여 간기능이 악화된 환자는 발생하지 않았다. 이렇게 테노포비어DF 단독 치료의 효능과 관련된 지표들은 테노포비어DF와 엠트리시타빈(emtricitabine) 200 mg 복합제 투여군(45명)이나 엔테카비어투여군(22명)의 치료 성적과 비교하여 유의한 차이를 보이지 않았다. 약의 안전성과 관련하여 테노포비어DF에 의한 부작용으로 치료를 중단하는 치료 실패율(tolerability failure)은 6.7%로, 이는 테노포비어DF/엠트리시타빈 복합제 투여군의 4.4%, 엔테카비어 투여군의 9.1%와 비교하여 유의한 차이를 보이지 않았다. 국내 다기관 연구로 비대상성 간경변증 환자 57명이 포함된 연구에서도, 1년째의 혈청 HBV DNA 불검출률 70.2%, HBeAg 혈청전환율은 14.2%였으며, CTP2점 이상 감소한 환자는 49.1%였다.280 소규모의 ACLF 환자를 대상으로 진행된 임상 연구에서도 테노포비어DF 치료는 생존율을 뚜렷하게 향상시켰다.

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테노포비어DF를 장기간 치료받은 환자의 간세포암종 발생률과 항바이러스 치료를 받지 않는 비치료군의 간세포암종 발생률을 비교하기 위하여 ‘간세포암종 발생 위험 예측 모델’인 REACH-B에 대입하여 분석한 결과 테노포비어DF를 장기적으로 치료받은 환자의 간세포암종 발생률은 비치료군의 간세포암종 예측 발생률과 비교하여 치료 시작 5년 이후부터 간세포암종 발생이 유의하게 줄기 시작하여, 치료 6년째 테노포비어 치료군의 간세포암종의 표준화 발생률(standardized incidence ratio)은 항바이러스 치료를 받지 않는 환자군에 비하여 50% (95% 신뢰구간 0.294-0.837)가 줄었다.

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최근 국민건강보험공단의 보험청구자료를 이용한 대규모 코호트 연구에서 테노포비어DF가 엔테카비어보다 간세포암종의 발생을 39% 감소시키고, 사망률과 이식률을 23% 감소시킨다고 보고하였다. 그러나 이 연구는 두 치료군 간의 차이를 보정하기 위한 여러 통계적 방법을 사용하였음에도 관찰 연구라는 근본적 한계점을 가지고 있으며, 4년이라는 비교적 짧은 기간은 간세포암종 발생을 비교하기에는 약제로 인한 효과를 충분히 반영하기 어려우므로 향후 정확한 비교 검증하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다.

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만성 B형간염 환자에서 권고되는 테노포비어DF의 치료 용량은 일일 300 mg(구성 성분 중 푸마르산을 제외한 테노포비어DF 디소프록실의 용량을 기준으로 245 mg)이다. 테노포비어DF는 약물 대사 효소인 CYP450과 임상적으로 유효한 상호작용이 없어 약물 간 상호작용의 위험성은 낮으며, 신장으로 대사되는 특성 때문에 신세뇨관으로 배설되는 약물을 같이 사용할 경우 테노포비어DF의 혈청 농도를 증가시키거나, 또는 다른 약물의 농도를 높일 수 있다. 신기능이 저하된 환자가 테노포비어DF를 복용하는 경우 사구체여과율에 따라 복용 간격을 조절해야 한다(신기능 이상 편 참조).

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2) 약제 내성

테노포비어DF를 8년간 공개 투여한 600여 명의 임상시험에서 테노포비어DF의 내성 변이는 발생하지 않았다(0%). 바이러스 돌파현상이 발생하였던 환자의 바이러스 Sequencing (염기순서분석) 검사에서는 polymorphic (다형성) 변이 24.8%, conserved (보존성) 변이 10.3%였으며, conserved site 변이가 축적된 경우는 없었다. 또한 테노포비어DF는 아데포비어의 내성 변이(rtN236T, rtA181T/V)와 교차 내성을 가지고 있으며, in vitro 약제 감수성 검사에서도 아데포비어의 두 가지 내성 변이를 가진 경우 단독 내성 변이를 가진 경우에 비하여 7-10배 정도 테노포비어DF의 약제 감수성을 저하시키는 것으로 알려져 있다. 실제 다약제 내성 환자의 테노포비어DF 단독 치료에서도 아데포비어 두가지 내성 변이를 가진 군에서 바이러스 불검출률이 가장 낮았다. 최근 실제 의료환경에서 바이러스 돌파 현상이 발생하여 내성이 발생한 환자 보고가 있어, 향후 장기간의 연구 결과가 주목된다.

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3) 부작용 및 안전성

테노포비어DF의 장기간 투여 시 미토콘드리아 손상, 근위 신세관 손상(proximal renal tubular damage), 골연화증(osteomalacia) 등을 유발할 수 있다. 테노포비어DF 치료 중 미토콘드리아 손상이 발생하면 젖산혈증, 지방 재분포 증후군, 지방간, 급성 췌장염, 근염, 말초 신경염 등의 임상 증상이 드물게 유발된다. 또 근위 신세관이 손상되면 중탄산염, 요산, 인산염, 칼륨, 아미노산, 포도당 등이 근위 세뇨관을 통하여 과다하게 배설되어 산혈증, 저요산혈증, 저인산혈증, 저칼륨혈증, 신성 당뇨, 아미노산뇨 등이 발생할 수 있으며 이를 Fanconi 증후군이라 한다. 또한 저인산혈증으로 골형성 기질이 감소하게 되면 골통증을 동반한 골연화증이 매우 드물게 발생할 수 있으며, 골통증은 발생하지는 않더라도 인산뇨증이 지속되면 골감소(osteopenia)나 골다공증(osteoporosis)이 발생할 수 있다. 신기능 저하(혈청 크레아티닌 상승이 0.5 mg/dL 이상, 또는 혈청 인산염이 2 mg/dL 미만으로 감소, 또는 사구체여과율이 50 mL/min 미만인 경우)가 발생한 환자는 3.4%였으며, 이 중 약 절반 정도의 환자는 치료 전 고혈압, 당뇨, 신장질환, 신결석, 60세 이상의 고령 등 고위험군이었다. 골밀도 검사에서 정상에서 골감소로 악화되었거나, 골감소에서 골다공증으로 악화된 환자의 비율은 대략 1-3% 정도였다. 따라서 테노포비어DF의 부작용을 감시하기 위하여 혈청 크레아티닌, 혈청 인산염, 골밀도검사 등을 고려할 수 있다. 비록 부작용 발생 빈도는 적지만 만성 B형간염 치료를 위하여 테노포비어DF 300 mg을 장기간 투여해야 하는 점을 보완하기 위하여 최근 생체이용률(bioavailability)을 높여 상대적으로 적은 용량으로도 간세포에 고농도로 유지할 수 있는 약제인 테노포비어AF가 개발되었다(테노포비어AF 편 참조).