Molecular pathogenesis of CRC : The adenoma-carcinoma sequence

The adenoma-carcinoma sequence

Pathogenesis of colorectal cancer: adenoma-carcinoma sequence : Adapted from O'Brien, MJ, Winawer, SJ, Waye, JB. Colorectal polyps. In: Management of Gastrointestinal Diseases, Winawer, SJ (Ed). Gower Medical, New York, 1992.

대부분의 사람 CRC는 dysplastic가 되는 adenomas (adenomatous polyps)에서 발생한다고 생각됩니다(그림). 상피 재생을 조절하는 정상적인 기전이 파괴되면 결장 내 선종성 용종이 형성됩니다. 창자를 덮고 있는 표면 세포는 세포 사멸과 박리로 인해 창자 내강으로 지속적으로 손실되며 지속적으로 대체되어야 합니다. 일반적으로 증식은 crypt base에서만 발생합니다. 세포가 luminal surface를 향해 이동할 때, 세포들은 증식을 멈추고 결국 분화합니다. 이 순차적 과정은 선종이 크기가 증가하고, dysplastic하게 되고 결국 침윤 잠재력을 얻으면서 점점 파괴됩니다. Intermediate precancerous precursors로부터 침윤성 CRCs가 발생한다는 가설은 병리학적, 역학적 및 관찰 임상 자료에 의해 뒷받침됩니다. 간결히 요약하면,

· Early carcinomas는 대장의 용종(adenomatous polyps)에서 흔히 볼 수 있으며, 선종성 변화 부위는 종종 사람 CRCs 주위에서 발견됩니다.

· Adenomas와 carcinomas는 대장에서 유사한 분포로 나타나며, 산발성 및 가족성 암 모두에서 암이 발병하기 10 ~ 15 년 전에 전형적으로 관찰됩니다.

· 동물 모델에서 선종은 carcinomas보다 먼저 발생하며 carcinomas는 선종 조직에서만 발생합니다.

· 폴립 제거를 통한 CRC의 발생률을 감소시키는 능력은 사람의 controlled trials에서 보여졌습니다.

1990 년에 Fearon과 Vogelstein은 축적된 각 유전적 사건이 결장 상피 세포에 선택적 성장 이점을 부여한다는 CRC에 대한 분자적 기초를 다단계 과정으로 기술하였습니다. 후기 연구들은 그들의 가설을 더욱 세분화하는 데 도움이 되었습니다.

Vogelstein 모델에 따르면, 악성 형질 전환에는 germline 또는 somatic mutations이 필요하며, 그 서열보다는 다중 유전자 돌연변이의 축적이 종양의 생물학적 행동을 결정합니다.

A genetic model for colorectal tumorigenesis : LOH: loss of heterozygosity; DCC: deleted in colon cancer gene; APC: adenomatous polyposis coli gene; ACF: aberrant crypt foci; MMR: DMA mismatch repair enzyme. : Modified from: Lynch, JP, Hoops, TC. The genetic pathogenesis of colorectal cancer. Hematol Oncol Clin North Am 2002; 16:775.

Germline mutations은 공통적으로 유전되는 증후군(예 : familial adenomatous polyposis [FAP], Lynch syndrome)의 근간을 이루는 반면, 산발성 암은 여러 체세포 돌연변이가 단계적으로 축적된 결과입니다. Adenomatous polyposis coli (APC) 유전자의 돌연변이는 유전성과 산발성 CRCs 모두에 공통적인 특징으로 초기에 나타나며 p53 종양 억제 유전자 돌연변이는 일반적으로 늦게 발생합니다.

점 돌연변이 외에도 사람의 종양 발생에 관여하는 다른 유전적 변화로는 altered DNA methylation, and gene rearrangements, amplifications, overexpression, deletions을 포함합니다.

Serrated polyp pathway

CRCs의 대부분은 adenoma-carcinoma sequence을 통해 진행 된다고 믿어집니다. 그러나 최근의 증거는 hyperplastic polyps, mixed hyperplastic polyp/adenoma, serrated adenoma을 포함하는 형태학적 스펙트럼을 포괄하는 그룹인 serrated polyps을 통한 대장암 발암의 대체 경로의 존재를 점차적으로 뒷받침합니다.

REF. UpToDate 2018.12.29