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Molecular genetics of colorectal cancer : https://blog.naver.com/sjloveu2/221430028477
Molecular pathogenesis of CRC : https://blog.naver.com/sjloveu2/221430051160
The adenoma-carcinoma sequence : https://blog.naver.com/sjloveu2/221430067532
Molecular pathways to colorectal tumorigenesis
Colorectal tumorigenesis (표)로 이어지는 적어도 3 개의 molecular pathways가 있는 것으로 보입니다 :
1. Inherited condition FAP에 의해 전형화되는 chromosomal instability (CIN) pathway
2. Inherited condition Lynch syndrome뿐만 아니라 DNA mismatch repair protein 기능의 손실이 있는 sporadic CRCs의 일부에 연루된 mutator-phenotype/DNA mismatch repair pathway
3. Methylation of some CpG islands의 빈도가 높은 것이 특징인 hypermethylation phenotype hyperplastic/serrated polyp pathway
Molecular classification of colorectal carcinoma : CIMP: CpG island methylator phenotype; MSS: microsatellite stability; MSI: microsatellite instability; MSI-H: high-level microsatellite instability; MSI-L: low-level microsatellite instability; MGMT: O-6-methlyguanine DNA methyltransferase; +++: present; +/-: might or might not be present; ---: absent. : Noffsinger AE. Serrated polyps and colorectal cancer: New pathway to malignancy. Annu Rev Pathol 2009; 4:343. Reprinted, with permission, from the Annual Review of Pathology. Copyright © 2009 Volume 4, 2009 by Annual Reviews. www.annualreviews.org.
The chromosomal instability (APC) pathway
CIN은 "gain of function" mutations 에서 유래합니다. 이것은 oncogenes을 포함하는 growth promoting pathways의 활성화 또는 tumor suppressor genes 또는 apoptotic pathways의 감소된 활성을 초래합니다.
이 종양은 (FAP와 같이) 유전성이거나 sporadic일 수 있으며, deletions, insertions을 포함한 gross chromosomal abnormalities와 heterozygosity의 소실을 특징으로 합니다.
The mutator phenotype/mismatch repair pathway
Adenomatous polyps으로부터 초래되는 또 다른 경로(아마도 serrated adenoma로부터 invasive cancer에 이르기까지), mismatch repair pathway가 기술되었습니다. 이 경로는 inherited condition Lynch syndrome과 관련하여 발생하는 CRCs에 관여합니다.
이 경로의 핵심 요소는 DNA mismatch repair (MMR) enzymes의 dysfunction이며 몇 가지 다른 DNA mismatch repair genes(가장 일반적인 것은 MLH1 또는 MSH2) 중 하나의 germline mutations으로부터 초래됩니다. MMR 유전자의 silencing으로 인해 DNA repair capacity가 결핍된 세포는 게놈 전체에 DNA errors를 축적합니다. Biologic "footprint"는 게놈 내에서 수십에서 수백 번 반복되는 뉴클레오티드 염기의 짧은 서열의 비정상 축적입니다. 이것을 microsatellites라고 하며 종양은 높은 수준의 microsatellite instability (MSI-H)의 표현형을 가지고 있다고 기술됩니다.
Lynch syndrome의 생물학적 특징 외에도 MSI의 높은 수치는 산발적 CRC의 약 15 %에서 발견됩니다. 그러나 이 경우의 대부분에서 gene silencing은 특정 MMR mutation 때문이 아니라 gene expression의 transcriptional silencing을 초래하는 MMR enzyme(보통 MLH1)에 대한 gene promoter의 hypermethylation때문입니다[epigenetic phenomenon].
Hypermethylation phenotype (CIMP+) pathway
DNA hypermethylation뿐만 아니라 DNA hypomethylation 및 imprinting 소실과 같은 epigenetic alterations은 MMR enzymes을 포함한 특정 유전자 발현을 침묵시킬 수 있습니다. 일부 CpG islands(cytosine [C] 가 phosphodiester bond [CpG]로 연결된 guanine [G] base)의 메틸화가 특히 높은 빈도로 있는 CRC는 CIMP+ tumors로 불립니다. 이러한 defect는 MLH1과 같은 MMR enzymes의 promoter region의 hypermethylation과 gene expression의 silencing을 야기할 수있습니다.
BRAF 유전자(대부분이 V600E 코돈에 있음)에서 돌연변이의 활성화는 KRAS 돌연변이가 없는 MSI-H, CIMP + CRC에서 거의 전적으로 발생합니다. Lynch-related CRCs는 KRAS에만 존재하고 BRAF 변이는 존재하지 않습니다. BRAF V600E 돌연변이는 특히 산발적인 CRCs가 있는 흡연자에서 흔히 발생합니다. BRAF V600E 돌연변이의 존재는 전형적으로 MSI-H 종양과 관련이 있는 호의적인 예후를 무력화시키는 것으로 보입니다. V600E BRAF 돌연변이와 관련된 불리한 예후가 V600이 아닌 BRAF 돌연변이를 가진 개인에서도 관찰되는지 여부는 불분명합니다.
높은 수준의 microsatellite instability와 BRAF 돌연변이를 가진 산발성 CRCs는 serrated polyps으로부터 발전하는 것으로 널리 여겨지는 임상적으로 다른 하위 집단입니다.
REF. UpToDate 2018.12.30
