2018 간세포암종 진료 가이드라인 [선제적 항바이러스제 치료]

2018 간세포암종 진료 가이드라인 [선제적 항바이러스제 치료]

B형간염바이러스 보유자

간세포암종에서 세포독성화학요법 후 B형간염바이러스(hepatitis B virus, HBV) 재활성화율은 30~60%로 다양하며, 이로 인한 사망률도 HBV가 재활성화된 환자의 30% 정도로 보고되었다. 간세포암종 이외의 혈액암, 유방암 및 고형암이 발생한 HBV 보유자에서 면역억제제 혹은 세포독성 항암제 투약에 따른 혈청 HBV DNA 증가 혹은 생화학적 간기능검사의 이상을 동반하는 HBV의 재활성화는 20~50%에서 관찰된다.  따라서 B형간염 표면항원에 대한 검사는 HBV 감염의 위험도가 높은 군에서는 세포독성화학요법 혹은 면역억제요법 시행 전에 반드시 시행되어야 한다. HBV 보유자에 있어서 항바이러스제의 선제적(preemptive) 사용은 세포독성화학요법 시작 시 혹은 면역억제제 투여기간 동안 투약되어야 하며 그 후 최소한 6 개월 이상 투약하여야 한다. 적절한 혈청 HBV DNA치에 대한 연구가 필요하나 항암제 투여 전 높은 HBV DNA치를 보인 환자에서는 항바이러스제 투여 중단 후 재발이 빈번하므로 세포독성 화학요법제 투약 전 혈청 HBV DNA가 2,000 IU/mL 이상인 군에서는 만성 B형간염 치료 목표에 준하여 이에 도달할 때까지 치료를 지속하는 것을 고려한다.  대부분의 선제적 치료 연구가 라미부딘(lamivudine)에 국한되어 있으나, 최근 개발된 다른 항바이러스제를 대체하여 사용할 수 있으며 선제요법 중 라미부딘에 내성이 발생할 경우에는 내성 치료 가이드라인에 따라 치료한다. 특히, 치료 기간이 12개월 이상일 것으로 예측되는 군에서는 내성 발생을 고려하여 내성 발생이 적은 항바이러스제를 선택한다. 인터페론은 골수억제 부작용과 일시적 간염 악화에 대한 위험 때문에 선제적 치료제로 사용하지 않는다. B형간염 표면항원이 음성이며 anti- 
HBc와 anti-HBs 양성인 군에서도 B형간염의 재활성화가 발생할 수 있으나 이는 매우 드물며 연구가 적은 실정으로 이에 대해 일괄적인 선제적 투약을 권유할 만한 증거는 없다. 

간세포암종 치료 중 HBV 재활성화에 대해 비교적 잘 알려진 연구는 경동맥화학색전술(TACE)의 경우로서 대상 예의 4-40%에서 HBV 재활성화가 관찰된다. 경구용 항바이러스제인 라미부딘 선제요법을 시행한 군과 무투약 대조군으로 나누어 TACE 후 HBV의 재활성화를 관찰한 연구에 따르면, HBV의 재활성화율은 각각 2.8%, 40.5%였으며, HBV 재활성화로 인한 간염은 각각 2.8%, 29.7%, HBV 감염으로 인한 간부전은 각각 0%, 8.1%로 의미있는 차이가 보고되었다. 또 다른 무작위 연구에서는675 라미부딘 선제요법군에서 대조군에 비교하여 HBV DNA 미검출율이 높았으며(45.6% Vs. 11.2%), 종양진행시간이 길게 나타났다(8.1 개월 Vs. 4.1 
개월, P=0.006). 또한 엔테카비어로 선제요법을 시행한 군과 무투약군에 대한 관찰연구에서는 바이러스관련 이벤트(6.8% vs 54.4%, P=0.001) 와 간염의 급성악화가(0.0% vs 11.6%, P=0.039) 의미있게 낮았다. 따라서 HBV 양성 간세포암종 환자의 TACE에는 항바이러스제의 선제적 투약을 고려할 수 있다. 그러나 TACE를 시행하는 경우에도 연구에 따라 항암제의 종류, 투여 간격, 치료 횟수 등이 동일하지 않으므로 이에 따른 B형간염의 재활성화도 차이가 있을 수 있어, 항바이러스제 사용 시작의 기준이 되는 혈청 HBV DNA치 및 생화학적 간기능검사 수치 등에 대한 추가 연구가 필요하다. 

간세포암종의 간동맥주입화학요법(HAIC) 치료 후 HBV 재활성화는 24~67%로 TACE보다 높게 보고되었는데, 이는 HAIC의 치료 주기가 매주로서 치료 간격이 짧아 항암제 용량이 많기 때문일 수 있다. 그러나, TACE와 비교연구가 없고 대상 환자 수가 적어 TACE보다 재활성화율이 더 높다는 근거를 뒷받침하기 위해서는 충분한 연구가 필요하다. 

간세포암종의 수술적 절제술 후 HBV 보유자에서의 혈청 HBV DNA 증가 혹은 생화학적 간기능검사의 이상을 동반하는 HBV 재활성화는 14~32%에서 관찰된다. 경구용 항바이러스제인 텔비부딘을 수술한 당일부터 선제요법을 시행한 군과 무투약 대조군으로 나누어 HBV의 재활성화를 관찰한 전향적 연구에서 HBV의 재활성화율은 각각 2.5%, 31.8%였으며, 무투약 대조군의 57.1%가 절제술 후 1주 내 HBV 재활성화가 발생한 반면, 치료군은 수술 후 4주째 2.5%가 발생하여, 수술적 절제술 환자에 선제적 항바이러스제 투약이 필요하다고 보고하였다. R0 절제를 시행한 환자를 대상으로 아데포비어 치료군과 비치료군으로 각각 100명을 대상으로 한 무작위 대조군 중국 연구에서 치료군의 1, 3, 5년 무재발 생존율은 각각 85.0%, 50.3%, 46.1% 였 
고, 비치료군은 84.0%, 37.9%, 27.1%으로 치료군에서 높았으며, 1년, 3년, 5년 전체생존율도 치료군에서 높았다(96.0%, 77.6%, 63.1% vs. 94.0%, 67.4%, 41.5%). 아데포비어 치료군에서 재발 관련 상대위험도는 0.651, 사망관련 상대위험도는 0.42이었으며, 항바이러스 치료가 간세포암종 후기 재발의 의미있는 예측인자였다.


간세포암종의 체외 방사선치료 후 HBV 재활성화는 대조군과 라미부딘 선제적 투약군에서 각각 21.8%와 0% 이고, 이로 인한 ALT상승률은 12.5%와 2.3%로 대조군에서 의미있게 높았음을 보고한 연구가 있다. 최근 연구에서 TACE와 체외 방사선치료를 병행할 경우 단독 TACE 치료에 비해 HBV 재활성화가 2배 이상 높아질 수 있다고 보고하였다. 그러나, 체외 방사선치료와 관련된 HBV의 재활성화에 관한 연구가 적고, 전향적으로 통제된 연구가 없어 선제적 항바이러스제 투약을 일반적으로 권고하기는 어렵다. 

에탄올주입술과 고주파열치료술에 의한 B형간염 재활성화에 대한 연구 보고는 적지만 고주파 열치료술 후 HBV 재활성화는 5.6%~9.1%로 보고하고, 에탄올주입술 후 재활성화는 없었다.
 
국내 후향적 연구에서 진행성 간세포암종 환자의 소라페닙 치료와 관련된 HBV 재활성화는 없었다는 보고와 HBV 재활성 위험이 증가하였다는 보고가 있다.

한편 혈중 바이러스 농도가 높은 만성 B형간염 환자에서는 T세포가 소진해 있고 기능이 저하되어 있는데, 이러한 현상은 programmed death-1 (PD-1)과 같은 면역관문(immune checkpoint)이 작동하기 때문이다. 실제로, HBeAg 양성으로 혈중 바이러스 농도가 높은 환자에서는 T세포 표면에 PD-1과 cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4)의 발현이 증가되어 있다. 따라서, 면역관문억제제를 사용하여 PD-1을 차단하게 되면 CD8(+) T세포가 활성화 되고 간내에서 HBcAg 특이적인 인터페론 γ 생성이 증가하게 된다. 즉, 혈중 B형간염바이러스 양이 많은 간세포암종 환자에서 면역관문억제제 치료 시 T세포가 활성화되어 간 손상을 일으킬 우려가 있다. 이에 따라, 만성 B형간염 관련 간세포암종에서 니볼루맵 같은 면역관문억제제 치료 시에는 혈중 HBV DNA 양이 적어야 하기에 효과적인 항바이러스제 치료를 병행해야 한다.

C형간염바이러스 보유자

C형간염바이러스(hepatitis C virus, HCV)에 의한 간세포암종의 경우 암치료 후 HCV 재활성화나 이로 인한 간염 악화에 대한 보고는 거의 없다. 최근, 우리나라 HCV 또는 HBV 관련 간 세포암종 환자의 TACE 후 간염바이러스 재활성화, 간염 및 간부전 발생에 대한 후향적 관찰 연구에서 HCV군은 재활성화 26.5%, 간염 10.2%, 간부전은 0%이었고 HBV군은 각각 32.5%, 34.8%, 10.9% 이었다.686 두 군에서 TACE 후 재활성화의 차이는 없었지만, 간염과 간부전 발생은 HCV 관련 간세포암종에서 의미있게 낮게 발생하였다. 

HCV 관련 간세포암종 환자에서 DAA를 사용한 선제적 항바이러스치료에 대한 연구나 보고는 아직 없다. 간세포암종 치료 후 만성 C형간염에 대한 DAA 치료 중 혹은 치료 후 간세포암종의 재발은 일어날 수 있으나, DAA가 간세포암종 재발률을 증가시키지 않는 것으로 보인다. 그러나 DAA 치료 후 재발 시기가 짧아지는 경향이 보고되었기에 주의가 필요하며 간세포암종 완치 후 DAA 치료와 재발과의 관계는 아직 불분명하기에 규명을 위해 앞으로 장기간의 걸친 대규모 전향적 대조연구가 필요하다(3차 예방편 참조). 

[권고사항]

1. 세포독성화학요법 혹은 면역억제요법 시행 전에 B형간염 표면항원에 대한 검사를 시행하여야 한다 (A1). 

2. B형간염바이러스 보유자에서 간세포암종 치료에 세포독성화학요법을 하는 경우 B형간염바이러스의 재활성화를 예방하기 위해 선제적 항바이러스제 치료를 시행 한다 (A1). 한편, 경동맥화학색전술(B1), 간절제(B1), 간동맥주입화학요법(C1), 체외 방사선치료(C1), 또는 면역관문억제제치료(C1)를 하는 경우 재활성화 예방을 위해 선제적 항바이러스제 치료를 할 수 있다. C형간염바이러스 보유자에서 간세포암종 치료 시 DAA를 사용한 선제적 항바이러스제 치료는 아직 권고할 근거가 없다. 

3. B형간염바이러스의 재활성화 환자에서 항바이러스제 선택은 대한간학회의 만성 B형간염 진료 가이드라인을 따른다 (A1).