2018 간세포암종 진료 가이드라인 [암성 통증의 약물치료]

2018 간세포암종 진료 가이드라인 [암성 통증의 약물치료]

종양반응

간세포암종 치료 연구의 주된 일차목적은 전체생존기간(overall survival, OS) 우월성 검증이다. 그러나 종양반응(tumor response)과 종양진행까지의 시간(time to progression, TTP)도 치료 효과를 보는 대리 지표로 사용되어 왔다. 종양학에서 종양치료 후 종양반응 평가는 전통적으로 1979년 세계보건기구(WHO)에서 정한 정의를 이용해 왔다. (Table 9) 그러나 WHO 정의를 사용하면서 몇 가지 문제점이 제기되었는데, 연구자간에 종양 크기 변화, 특히 종양의 단경과 숫자 변화를 측정하는 방법에 차이가 있었으며, 진행(progression, PD)의 정의에 한 개의 종양 크기 변화로 정의하는 연구자가 있는 반면 모든 종양 크기 변화의 합계로 정의하는 연구자도 있어 통일되지 못한 결과가 나타났다. 또한 최근 CT, MRI 등의 영상기술 발전으로 가능해진 3차원적인 영상에 의한 종양 크기 변화를 적절하게 반영하지 못하는 단점도 있었다. 이를 극복하기 위해 2000년 Response evaluation criteria in solid tumors (RECIST) 정의와 2009년 RECIST 1.1이 발표되어 표적 및 비표적 병변들 모두에서 치료반응을 평가한 뒤 이를 바탕으로 전체치료반응(overall response) 평가를 권고하고 있다. 그러나 이러한 기준들은 일차적으로 세포독성화학요법에 대한 평가에 사용되도록 고안된 것으로서, 종양의 크기 변화를 가져오지 않는 치료법들의 치료반응은 평가할 수 없거나 최고의 치료성적이 불변(stable disease, SD) 인 경우에 어떻게 평가하는가 문제가 제기되었다. 특히 분자표적치료제나 경동맥화학색전술로 치료한 경우 종양 크기 변화가 별로 없으므로 RECIST 평가가 부적절하다.731 또한 몇몇 임상연구에서는 RECIST 기준이 중재시술 및 새로운 분자표적치료제로 인한 종양괴사를 잘 반영하지 못한다는 점이 알려졌다. 이론적으로 간세포암종의 적절한 종양평가를 위해서는 잔존 종양 부위는 CT나 MRI를 통하여 평가되어야 하며 역동적 영상검사의 동맥기에 조영증강 되는 부위로 정의되어야 한다. 국소치료 후 발생하는 광범위한 종양괴사가 병변의 직경 감소와 항상 일치하지는 않는 간세포암종 특성 때문에 유럽간학회(European Association for the Study of the Liver, EASL)에서 종양의 괴사 정도를 포함하는 새로운 간세포암종 치료반응 정의를 발표하였고, 이어서 modified RECIST(mRECIST)도 제안되었다.553, 734 이러한 제안은 표적병변의 잔존 종양 직경을 반응평가로 사용되어야 한다는 사실에 근거한 것이다. 추가적으로 혈관침범, 림프절 평가, 복수 및 흉수의 평가와 새로운 병변 등에 대한 기준 등이 mRECIST에서 수정되었고 이 차이들을 정리하였다. 그러나 mRECIST기준은 살아있는 종양부위 판정을 위한CT/MRI 영상검사 질과 판독의사 주관에 영향을 받는다는 약점이 있다. 

최근 등장한 면역치료제의 반응평가의 경우, 면역치료제를 투여 후 실제 종양이 반응을 보이기 전에 종양 크기가 일시적으로 증가하는 가진행(pseudoprogression)이 알려져 있으며, 기존의 RECIST로 평가하는 경우 성급하게 진행(progressive disease, PD)로 평가하여 치료 기회를 잃게 되는 문제가 발생할 수 있다. 이에 최근 면역치료제 치료 후 반응평가를 위한 iRECIST가 제청되었는데 RECIST와 주된 차이점은 PD를 unconfirmed PD(UPD)와 confirmed PD (CPD)로 나누어, 최초로 PD가 의심되는 경우 UPD로, 이후 추적검사에서 크기가 계속 증가되거나 새로운 병변이 계속 출현하는 경우 CPD로 정의한다. 향후 지속적으로 개발될 새로운 면역치료제의 평가를 위해서 이러한 새 반응평가법에 대한 검증 및 개량이 필요하다.
 
이런 종양반응 평가법들은 여러 후향적 연구에서 간세포암종 환자의 예후를 반영하는 것으로 평가되었으나, 향후 많은 수의 환자들을 대상으로 한 전향적 연구에서 효용성이 밝혀져야 한다. 현재 어느 치료반응평가방법이 더 우월한지 명확하지 않으므로 간세포암종의 병기와 치료법에 따라 적절한 종양반응 평가법을 선택하여 환자의 치료 결정에 참조할 필요가 있다. 혈청 종양표지자의 경우, 종양의 크기를 측정하기 어려운 경우 치료반응평가에 유용한 경우가 있으며, 혈청 AFP 재상승은 AST/ALT 상승이 없으면서 뚜렷한 영상의학적 재발 소견 없이 증가한 경우 재발 진단에 도움을 줄 수는 있으나 혈청 종양표지자로만 치료반응을 평가하여서는 안된다. 

[권고사항] 
1. 치료의 종양반응 평가는 치료 후 역동적 조영증강 CT 또는 MRI 소견의 종양 크기 변화에 따른 RECIST 기준과 종양 생존 부위만을 고려한 mRECIST 기준을 병용한다 (B1).

완전반응 후 추적

간세포암종에서 치료 후 완전반응(complete response, CR) 이후의 추적(follow-up after CR)에 대한 연구는 매우 부족한 실정이다. 실제 진료에서는 근치적 목적으로 시행하는 간절제, 간 이식술, 경피적 국소치료 후 완전반응에 이른 경우 추적은 역동적 조영증강 CT 또는 MRI 및 혈청 종양표지자 검사와 함께 환자의 잔존 간기능 평가를 위한 생화학적 검사를 병행하여야 하며 추적 관찰 간격은 각 치료방법에 따른 재발위험도, 치료 전 재발위험인자의 유무 등을 감안하여 결정한다. 

근치적 치료 후 재발의 대부분은 2년 이내에 발생하므로 이를 감안하여 추적검사의 간격을 설정한다. 재발을 빨리 발견할수록 근치적 치료법을 다시 적용할 수 있는 가능성이 늘어나므로 추적검사를 자주 시행하는 것이 중요하다. 그러나 환자의 간세포암종의 병기, 위험인자, 기저 간기능 상태에 따라 재발위험도가 다양하므로 타당한 권고안을 제시하는 것은 현실적으로 어렵다. 대체로 첫 2년간은 2-6개월 간격으로 역동적 조영증강 CT 또는 MRI 또는 간세포특이조영제 MRI와 혈청 종양표지자를 이용하여 추적하는 것이 권고되고, 2년까지 재발이 없는 경우 6개월 간격으로 추적하는 것이 선호된다. 간세포암종 환자의 추적검사에서 필요한 CT 검사의 피폭량 제한은 권장하지 않으나, 생존기간이 길것으로 추정되는 환자들에서 불필요한 CT 검사를 반드시 회피해야 하며 가능한 대체 검사를 고려한다. 아울러, 종양 자체의 위험인자 및 기저 간질환에 따른 위험인자에 따라 개개인의 위험도를 산정하여 추적 간격을 신중히 결정해야 할 것이다.
 
[권고사항] 
1. 치료 후 완전반응(complete response)에 이른 경우 첫 2년 내에는 2-6개월 간격으로 영상 검사(역동적 조영증강 CT/MRI, 간세포특이조영제 MRI) 및 혈청 종양표지자검사 등을 통하여 재발 여부를 확인하고, 그 이후에도 개별 환자 조건에 따라 추적검사 간격을 조정하여 감시를 지속한다 (B1).