2018 간세포암종 진료 가이드라인 [전신치료]

2018 간세포암종 진료 가이드라인 [전신치료]

전신치료

전신치료(systemic therapy)는 혈류를 통해 신체 전반과 목표 세포에 도달하는 물질을 사용하는 치료방법을 통칭하는 용어이다. 암종의 성장, 전이 등에 관여하는 세포 내 신호전달체계를 표적으로 하는 물질을 사용하는 방법을 분자표적치료(molecularly targeted therapy, MTT)라고 통칭하며, 암종과 싸우는 내재적 면역체계를 도와서 암 치료를 하는 방법을 항암 면역치료(immunotherapy)라고 통칭한다. 간세포암종의 전신치료 약물로는 과거부터 사용되었던 세포독성화학요법제(cytotoxic chemotherapy), 최근에 개발된 분자표적치료제 및 면역치료제 중 하나인 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor)가 있다.

소라페닙

소라페닙(sorafenib)은 vascular endothelial growth factor receptor 2(VEGFR-2)와 platelet-derived growth factor receptor (PDGFR), Raf-1, c-kit 등의 수용체를 표적으로 하는 경구용 multi-tyrosine kinase inhibitor로서 진행된 간세포암종 환자에서 가장 처음 2007년에 생존율 증가가 검증된 분자표적치료제(molecularly targeted agent, MTA)이다. 서양의 다기관 3상 무작위 대조연구를 통해, 간문맥침범이 있거나 간외전이가 있는 진행성 간세포암종에서 소라페닙으로 치료받은 환자들의 중앙생존기간은 10.7개월로 보존적 치료만 받은 대조군 환자들의 7.9개월보다 유의하게 길었다(hazard ratio [HR] 0.69; 95% confidence interval [CI], 0.55- 0.87, P=0.0006). 소라페닙은 종양진행까지의 시간(time-to-progression, TTP)도 연장시켜 
서 소라페닙과 대조군의 TTP는 각각 5.5개월과 2.8개월이었다. 우리나라 환자를 포함한 아시아 태평양 지역의 진행성 간세포암종 환자들을 대상으로 한 3상 무작위 대조연구에서도 소라페닙 치료를 받은 환자들의 중앙생존기간은 6.5개월로 보존적 치료군의 4.2개월보다 유의하게 길었다(HR 0.68, 95% CI, 0.50-0.93, P=0.01). 그 이후 진행성 간세포암종 환자를 대상으로 전세계에서 시행된 다른 다섯 종류의 분자표적치료제 3상 무작위 대조연구와 한 종류의 2상 대조 연구에서 소라페닙 치료군은 공통적으로 중앙생존기간 10개월 전후(범위, 8.4-12.3개월)를 보고 하고 있다. 

두 개의 3상 연구 모두 Child-Pugh 등급 A의 양호한 간기능과 ECOG 수행능력 2 이하의 양호한 전신상태를 가진 환자들을 대상으로 하였다. 다른 실제 임상기반 연구에서는 Child-Pugh 등급 B의 간기능을 가진 환자들에서도 Child-Pugh 등급 A인 환자들과 유사한 효과와 안전성이 보고되었으나 복수 유무나 Child-Pugh 점수에 따라 예후가 달랐다. 최근 발표된 39 개국 3,371명의 소라페닙 투여자에 대한 대규모 관찰연구에서 전체적인 이상반응이나 약물관련 이상반응은 Child-Pugh 등급에 따라 차이가 없었다. 그러나 중대한 이상반응(serious adverse events)은 Child-Pugh A 등급에 비해 B 등급에서 더 많이 발생하였고, 동일한 Child-Pugh 등급 B에서도 Child-Pugh 점수가 7점(B7)인 경우에 비해 8점 또는 9점(B8-9)인 경우 더 많이 발생하였다. 중앙생존기간도 Child-Pugh 등급 A(13.6개월), B7(6.2개월), B8(4.8개월), B9(3.7개월) 순으로 차이를 보였다. 따라서, 간기능이 저하된 환자들에게서, 특히 Child-Pugh 등급 B7의 경우에는, 소라페닙을 조심스럽게 고려할 수 있겠으나, 향후 통제된 연구결과가 더 필요하다.

소라페닙이 임상에 도입된 이후 소라페닙 또는 다른 표적치료제들과 TACE와의 병행치료가중간병기 혹은 진행병기의 간세포암종 환자들의 생존율을 증가시킬 수 있을 것이라는 예측에 따라 여러 임상 시도가 있었으나 모두 실패하였다. 최근 국내 진행성 간세포암종 환자를 대상으로 소라페닙 치료와 통상적 TACE를 동시에 시행한 병행치료군과 소라페닙 단독치료군 간의 다기관 무작위 대조군연구에서 병행치료군은 중앙생존기간 12.8개월로 소라페닙 단독치료군 10.8개월보다 길었으나 통계적 유의성이 없어 임상 시도 1차 목표는 실패하였다 (HR 0.91; 95% CI 0.69-1.21; P=0.290). 그러나 2차 목표인 무진행 생존기간(progression-free survival, PFS)
과 TTP, 종양반응 등은 병행치료군이 우수했으며, 사후검정(post-hoc) 분석에서 두 번 이상의 통상적 TACE를 시행할 수 있었던 환자들에서는 병행치료군이 중앙생존기간 18.6개월로 단독 치료군에 비해 유의한 생존기간 연장이 있었다 (HR 0.58; 95% CI, 0.40-0.82; P=0.006).

소라페닙의 가장 흔한 부작용은 수족증후군(hand foot skin reaction, HFSR)과 설사이며 이 밖에도 피로감, 피부 발진, 고혈압, 성대부종(목소리 변성), 식욕감퇴, 체중 감소, 변비, 탈모 등의 부작용이 생길 수 있다. 수족증후군은 소라페닙 복용 3개월이 지나면 더 이상 악화되지 않는 경향이 있기에 치료 초기에 환자 교육과 관리를 통해 투약이 중단되지 않도록 하는 것이 중요하다. 최근 수족증후군, 고혈압 등의 부작용이 오히려 소라페닙 효과를 예측할 수 있는 대리 지표 가능성이 제시되어 부작용 관리가 더욱 중요하다. Urea가 함유된 크림을 사용하여 손발이 건조해지지 않도록 하고, 두터운 각질 (calluses)을 제거하며 쿠션이 좋은 편한 신발을 신도록 한다. 뜨거운 물을 사용하는 것을 피하는 것이 좋고 필요 시 진통제를 복용하는 것도 도움이 된다.

소라페닙 치료에도 암이 진행한 환자에 대한 2차 치료제로서 레고라페닙, 니볼루맙, 카보잔티닙, 라무시루맙 등이 임상시험에 성공하였으며 이에 대한 자세한 내용은 이차 치료 편에 기술하였다. 

렌바티닙

렌바티닙(lenvatinib)은 VEGFR-1/2/3, fibroblast growth factor receptor (FGFR)-1/2/3/4, PDGFRα, RET, c-kit 등을 표적으로 하는 경구용 분자표적치료제이다. 최근 발표된 비열등성 3 상 무작위 대조연구에서 종양이 전체 간의 50% 미만을 차지하고, 담도 침범이 없으며, 주간문맥을 침범하지 않은(Vp1-3) 진행성 간세포암종 환자에서 소라페닙에 열등하지 않은 생존기간을 보여(HR 0.92, 95% CI 0.79-1.06)522 소라페닙 이후 10년 만에 간세포암종의 1차 전신치료제로 성공하였다. 중앙생존기간은 렌바티닙 치료를 받은 환자들은 13.6개월(95% CI 12.1-14.9), 소라페닙 치료를 받은 환자들은 12.3개월(95% CI 10.4-13.9)이었다. 한편, 2차 평가변수인 PFS은 렌바티닙군이 7.4개월로 소라페닙군의 3.7개월에 비해 유의하게 길었다(HR 0.66, 95% CI 
0.57-0.77, p＜0.00001). 또 다른 2차 평가변수인 TTP도 렌바티닙군이 8.9개월로 소라페닙군의 3.7개월에 비해 유의하게 길었다(HR 0.63, 95% CI 0.53-0.73, p＜0.0001). 종양평가에서는 RECIST v1.1로 독립적으로 분석한 객관적 반응률(objective response rate, ORR)의 경우 렌바티닙군이 18.8%(완전반응 ＜1%, 부분반응 18%)로 소라페닙군의 6.5%(완전반응 ＜1%, 부분반응 6%)에 비해 유의하게 높았다(OR 3.34, 95% CI 2.17-5.14, p＜0.0001). 

반면 중대한 유해사례(serious adverse event, SAE)는 렌바티닙군이 43%로 소라페닙군의30%에 비해 유의하게 많았다(OR 2.34, 95% CI 1.80-3.04, p＜0.0001)522. 수족증후군은 렌바티닙군이 27%로 소라페닙군의 54%에 비해 적었으나, 고혈압은 렌바티닙군이 42%로 소라페닙군의 30%에 비해 많았다. 이외의 흔한 치료 관련 유해사례는 설사(39%), 식욕감소(34%), 체중 감소(31%), 피로(30%), 단백뇨(25%), 갑상선기능저하(16%) 등이 있었다. 

한편 Child-Pugh 등급 B에서의 렌바티닙의 치료에 대한 연구결과는 아직 없으며, 렌바티닙 치료에도 간세포암종이 진행한 환자에 대한 2차 치료제는 현재까지 입증된 것이 없다.

니볼루맙

니볼루맙(nivolumab)은 면역관문억제제로서 programmed cell death receptor-1 (PD-1)을 억제하는 정맥주사용 재조합 사람 IgG4 단클론항체이다. 최근 발표된 진행성 간세포암종에서의 니볼루맙 치료 효과에 대한 무대조 1/2상 임상시험(checkmate 040) 결과에서 전체적인 객관적 반응률 20%(완전반응 1%, 부분반응 18%), 중앙 반응 지속기간(duration of response, DOR)이 9.9개월이었다. 이들 환자 중 이전 소라페닙 사용력이 없는 환자들만을 분석했을 때, RECIST v1.1로 분석한 객관적 반응률이 20%(완전반응 1.3%, 부분반응 18.8%)로 유사하였다. 이들의 중앙생존기간은 28.6개월로 길어 1차 치료제로서의 효과도 기대해볼 수 있겠다. 현재 진행성 간세포암종의 1차 치료제로서 니볼루맙과 소라페닙의 효과를 비교하는 3상 다기관 무작위 대조군 
연구(CheckMate-459, ClinicalTrials.gov 등록번호: NCT025276509)가 진행되고 있어서 그 결과가 주목된다. 


[권고사항] 
1. Child-Pugh 등급 A의 간기능과 ECOG 0-1의 양호한 전신상태를 가진 간세포암종 환자에서 국소 림프절, 폐 등의 간외전이가 있는 경우, 간혈관침범이 있는 경우, 또는 다른 치료법들에 반응하지 않고 암이 진행하는 경우 소라페닙 치료를 한다 (A1). 소라페닙 치료 대상 환자에서 cTACE와의 병행치료는 일반적으론 권장되지 않는다 (B1). 

2. Child-Pugh 등급 A의 간기능과 ECOG 0-1의 양호한 전신상태를 가지고 종양면적이 전체 간의 50% 미만인 간세포암종 환자에서, 국소 림프절, 폐 등의 간외전이가 있는 경우, Vp3 이하 간문맥침범이 있는 경우, 또는 다른 치료법들에 반응하지 않고 암이 진행하는 경우 렌바티닙 치료를 한다 (A2). 

3. Child-Pugh 등급 B7 간기능과 ECOG 0-1의 양호한 전신상태를 가진 1항 종양 조건의 간세포암종 환자에서 소라페닙 치료를 시행할 수 있다 (C1).