2018 간세포암종 진료 가이드라인 [암성 통증의 약물치료]

2018 간세포암종 진료 가이드라인 [암성 통증의 약물치료]

암 환자의 통증 유병률은 45%-53%정도로 알려져 있고 통증 조절을 포함한 초기부터의 적극적 완화치료는 암 환자의 삶의 질을 향상시키며 폐암 환자의 경우에는 생존기간도 향상시킬 수 있다. 간세포암종에 있어서 통증에 관한 연구는 드물지만 간세포암종 환자의 통증 유병률은 22%-66.8%로 보고 되고 있어, 간세포암종에서도 통증치료를 중요한 완화 치료로 고려해야 한다. 간세포암종은 대부분 만성 간질환 및 간경변증을 동반하므로 간기능 장애 정도에 따라 약물대사에 변화가 일어나게 되며 진통제에 의한 부작용을 더 자주 더 심하게 겪을 수 있다. 하지만, 간질환뿐 아니라 간세포암종 환자에서 통증 치료에 대한 연구는 극히 부족하므로 간세포암종의 통증 치료는 일반 암치료 원칙에 준하나 환자의 간기능상태에 따라 약제의 선택 및 용량, 투여 간격의 조절이 고려 될 필요가 있다.


암성 통증의 치료는 통증 강도와 조절 유무에 따라 비마약성 진통제로 시작해서 약한 마약성 진통제, 강한 마약성 진통제를 순차적으로 이용하는 전략이 보편적으로 이루어지고 있다. 주로 사용되는 비마약성 진통제는 아세트아미노펜(acetaminophen)과 비스테로이드성 항염제(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID)이며 경도의 통증(숫자통증등급 1-3)에 사용된다. 중등도 통증(숫자통증 등급 4-6)에는 약한 마약성 진통제인 코데인(codeine), 하이드로코데인(hydrocodein), 트라마돌(tramadol)이 주로 사용되고 중등도 또는 심한 통증 (숫자통증 등급 7-10)에서는 강한 마약성 진통제로 모르핀(morphine), 옥시코돈(oxycodone), 하이드로몰폰(hydromorphone), 펜타닐(fentanyl)과 그 유사체가 이용된다. 

아세트아미노펜은 전격성 간부전을 일으킬 수 있는 약물이지만 하루 4 g 이하의 용량에서는 임상적으로 유의한 간독성은 매우 드물다. 다만 아세토아미노펜에 의한 간손상을 방지하기 위해 다른 진통제가 아세토아미노펜과 함께 함유된 복합제의 경우 아세토아미노펜 함량을 1 단위(정, 캡슐)당 325 mg 이하로 제한한다. 만성 음주자에서는 4 g 이하 용량에서도 아세트아미노펜의 간부전 발생이 보고 된 적이 있으나 하루 4 g을 사용한 다른 연구에서 뚜렷한 간 독성의 증가는 없었고, 한 연구에서 작지만 유의한 ALT 상승이 보고되었다. 간경변증 환자에서 하루 2-3 g의 아세트아미노펜은 비대상성 변화와의 관련을 보이지 않았다. 간경변증 환자에서는 아세트아미노펜의 반감기가 건강인에 비해 배로 증가하지만 비대상성 간경변증 및 만성 간질환 환자에서도 4 g 이하의 아세트아미노펜은 의미있는 부작용을 일으키지 않았다는 보고도 있다. 하지만 일반적으로, 간질환 환자에서는 대사 장애의 개연성과 반감기의 증가가 예상되므로 아세트아미노펜의 일일 용량을 2-3 g으로 감량할 것을 권고한다. 

비스테로이드성 항염제는 간질환 환자에서는 유리 형태의 약제가 증가되어 부작용과 독성을 일으킬 가능성이 높아지며, 전체 약인성 간염 원인의 10%를 차지 한다고 알려져 있고 간독성이 보고되는 약제이다. 또한, 간경변증 환자에서는 신독성, 위궤양이나 출혈, 간경변증의 비대상성 악화 등의 부작용을 초래 할 수 있어 가급적 사용을 피해야 한다. 

간은 마약성 진통제의 주요한 대사 기관이므로 간기능 저하가 동반된 간세포암종 환자에서 대사와 분비 장애로 부작용 증가 가능성이 있으며 마약성 진통제는 간경변증 환자에서 간성 혼수의 주요한 원인인자이다. 따라서 마약성 진통제 각각의 간 대사 특성을 고려하여 약제를 선택하고 용량이나 간격을 조절하는 것이 필요하다.모르핀은 자체로 진통효과를 나타내며 간의 포합작용으로 대사된 후 90% 이상이 신장으로 배설되지만 간경변증 환자에서는 정상인보다 2배 정도 반감기가 길어지며 생체이용률이 간세포암종(68%)에서 정상인(17%)보다 4 배 증가한다. 코데인은 모르핀으로 대사된 후 진통 작용을 나타내므로 간질환 환자에서 혈중 농도를 예상하기 어렵고 천장효과가 있어 충분한 진통효과를 얻기 전에 부작용을 초래 할 수 있다. 하이드로코돈도 하이드로몰폰으로 대사된 후 효과를 나타내므로 약제의 혈중농도 예측이 어려울 수 있다. 트라마돌은 코데인에 비해 10배정도 수용기 친화력이 낮고 말초 통증 경로를 통해 효과를 나타내므로 대체로 간질환 환자에서 부작용이 적을 것으로 생각되나 전이암을 포함한 간세포암종 환자에서 반감기가 3배 길어 진다는 보고가 있다. 옥시코돈은 진통작용을 하는 옥시몰폰을 비롯한 여러 산물로 대사되므로 대사체의 혈중농도가 다양할 수 있어 진통 효과를 예측하기 어려울 수 있고 간이식환자 연구에서 이식 후에 비해 이식 전에 반감기가 길고 제거율은 낮고 호흡억제 작용이 강하게 나타난다고 보고되었다. 하이드로몰폰은 자체로 진통 효과를 나타내며 포합 반응에 의해 대사-분비되어 간기능 장애에 의한 영향이 상대적으로 크지 않아 간기능 저하 환자에서도 반감기의 변화가 없다고 보고되었다.726 펜타닐은 사이토크롬에 의해 대사되나 독성 대사체를 발생 시키지 않고 간경변증 환자에서 혈중 농도의 변화가 없으며 신기능 장애에 대해서도 영향이 크지 않다. 

[권고사항] 
1. 간세포암종에서 약물을 이용한 통증 조절은 기저 간질환을 고려한 신중한 접근이 요구되며 진통제 사용시 기저 간기능에 따라 약물을 선택하고 용량과 투여 간격 조절을 고려한다 (C1). 

2. 만성 간질환이 동반된 간세포암종 환자에서는 아세트아미노펜의 감량 투여를 고려하며 (C1), 비스테로이드성 항염제(NSAID)의 사용은 매우 신중해야 한다 (B1). 

3. 만성 간질환이 동반된 간세포암종 환자에서는 약물의 대사와 간기능을 고려하여 마약성 진통제의 선택 및 용량과 투여 간격 조절을 고려한다 (C1).