다발성 골수종 : Rouleaux, M protein, monoclonal Ig, light chain, SPEP·UPEP·IFE

 

Rouleaux formation이 생기는 이유 (다발성 골수종) 

1) 혈중 단백 농도(특히 단클론 Ig)가 비정상적으로 증가

골수종 세포가 하나의 클론에서 나온 동일한 면역글로불린(M protein, monoclonal Ig 또는 light chain)을 엄청나게 많이 분비합니다. 이로 인해 혈장 단백 농도가 비정상적으로 높아지고, 혈액이 끈적해지며 혈장 단백에 적혈구가 둘러싸이듯 코팅됩니다.

 

2) 적혈구 표면 전하(zeta potential) 감소되어 서로 잘 들러붙음

적혈구는 원래 서로 동일한 음전하를 띠고 있어서 서로 밀어냅니다. 하지만 혈장에 단백이 너무 많아지면 이 전하를 중화시키는 효과가 생겨, 적혈구끼리 밀어내지 못하고 동전 쌓아놓은 것처럼 겹겹이 붙는 rouleaux 형성이 나타납니다.

 

3) 임상적 의미

말초혈액도말에서 “동전 적층 현상”이 보이면 기본적으로 고단백혈증(특히 단클론 감마글로불린혈증)을 의심하게 되고, ESR(적혈구 침강 속도)이 비정상적으로 상승하는 소견과 함께 다발성 골수종 진단에 도움을 줍니다.

 

 

골수종 세포가 하나의 클론에서 나온 동일한 면역글로불린(M protein, monoclonal Ig 또는 light chain)을 엄청나게 많이 분비합니다 -------> 왜 이렇게 헷갈릴까?

 

다발성 골수종을 공부하다 보면 M protein, monoclonal Ig, light chain 이 세 가지 용어가 거의 항상 같이 등장합니다. 교과서를 읽을 때는 얼추 이해한 것 같다가도, 막상 정리하려고 하면 “결국 다 같은 말인가, 아니면 서로 다른 건가?” 하는 의문이 생깁니다.

 

세 용어는 서로 겹치는 부분이 있지만, 완전히 같은 말은 아니며, 각각 가리키는 초점이 조금씩 다릅니다. 이 차이를 이해하려면 먼저 면역글로불린 구조와 “단클론성”이라는 개념부터 짚고 가는 것이 훨씬 편합니다.

 

면역글로불린(Ig)은 기본적으로 무거운 사슬(heavy chain) 두 개와 가벼운 사슬(light chain) 두 개가 결합한 Y자 구조를 하고 있습니다. heavy chain의 종류에 따라 IgG, IgA, IgM, IgD, IgE로 나뉘고, light chain은 κ(kappa)와 λ(lambda) 중 하나를 선택해서 붙습니다.

 

그래서 결국 한 분자의 Ig는 “어떤 heavy chain이냐 + 어떤 light chain이냐”의 조합으로, 예를 들어 IgG-κ, IgA-λ 같은 식으로 표현할 수 있습니다. 여기서 light chain은 어디까지나 Ig를 이루는 하나의 구성 부품이라는 점을 먼저 기억하면 좋습니다.

 

이제 monoclonal Ig, 즉 단클론 면역글로불린이라는 말을 보면, 이건 구조보다는 “어디서 왔느냐”에 초점이 맞춰진 용어입니다. 정상적인 상태에서는 수많은 다른 B세포·형질세포들이 각자 다른 특이성을 가진 다양한 Ig를 만들어내기 때문에 polyclonal한 패턴을 보입니다. 반대로 다발성 골수종처럼 하나의 형질세포 클론이 종양처럼 증식하면, 그 클론에서 복제된 똑같이 생긴 Ig만 대량으로 만들어지는데, 이것을 monoclonal Ig라고 부릅니다. 이때 이 단클론 Ig는 온전한 IgG-κ 같은 형태일 수도 있고, heavy chain 없이 free κ light chain만 과도하게 만들어지는 형태일 수도 있습니다. 다시 말해 monoclonal Ig라는 말은 “단클론성”이라는 성격을 가리키는 큰 범주이고, 그 안에 온전한 Ig 형태와 light chain만 단독으로 과다 생성된 형태가 모두 포함됩니다.

 

M protein(M component)이라는 용어는 세포가 무엇을 만들고 있느냐보다는, 검사에서 어떻게 보이느냐에 초점이 있는 말입니다. 혈청 단백 전기영동(SPEP)이나 소변 단백 전기영동(UPEP)을 하면 단백이 분획되어 나오는데, γ 영역이나 그 근처에서 뾰족하게 치솟는 단일 피크(spike)가 보이는 경우가 있습니다. 임상에서는 이 전형적인 단클론성 피크를 보고 “M spike가 있다”, “M protein이 검출된다”고 표현합니다. 이 피크를 이루는 실체는 결국 단클론 단백(monoclonal protein)이고, 대부분은 IgG-κ, IgA-λ 같은 온전한 monoclonal Ig지만, 경우에 따라서는 free light chain만 과다 생성되어 그게 전기영동에서 피크를 이루는 경우도 있습니다. 따라서 M protein은 “혈청이나 소변 전기영동에서 피크로 검출되는 단클론성 단백”을 가리키는 검사 중심의 용어이고, 그 안에는 온전한 monoclonal Ig와 monoclonal free light chain이 모두 들어갈 수 있습니다.

 

그렇다면 light chain은 어디에 위치할까요? light chain 자체는 κ 또는 λ로 나뉘는, Ig의 하나의 구성 요소일 뿐입니다. 정상 상태에서도 대부분은 heavy chain과 결합한 형태로 존재하고, 소량의 free light chain이 혈중에 단독으로 돌아다닙니다. 그러나 다발성 골수종이나 경쇄병(light-chain myeloma) 같은 질환에서는 종양성 형질세포가 특정 light chain을 비정상적으로 많이 만들어, free κ나 free λ light chain만 혈청과 소변에 대량으로 존재하게 되기도 합니다. 이때 이 free light chain이 전기영동에서 뾰족한 피크를 만들면, 이것 또한 “light-chain type M protein”이라고 부르게 됩니다. 즉 light chain은 구조적으로는 Ig의 부품이지만, 병적으로 단독 과다 생성되면 그 자체가 monoclonal protein이 되어 M protein의 한 형태로 잡힐 수 있습니다.

 

정리해서 말하자면, monoclonal Ig는 “하나의 클론에서 나온 단클론성 면역글로불린”이라는 가장 넓은 개념이고, 그 안에는 온전한 Ig도, free light chain도 모두 포함됩니다. M protein은 이 단클론성 단백이 실제로 혈청·소변 전기영동에서 피크로 검출될 때 붙이는 이름으로, 주로 검사 결과를 기술할 때 쓰는 표현입니다. 반면 light chain은 Ig를 구성하는 κ/λ 사슬을 가리키는 구조적 용어인데, 이 사슬이 단독으로 단클론성으로 과다 생성되면 monoclonal free light chain이 되어, 전기영동상에서는 또 하나의 M protein이 될 수 있습니다. 그래서 임상에서는 “이 환자는 IgG-κ type M protein이 있다”처럼 온전한 Ig의 종류와 light chain까지 붙여 표현하기도 하고, “light-chain myeloma에서 κ free light chain이 M protein으로 검출된다”처럼 경쇄만으로 이루어진 M protein도 따로 구분해서 기술합니다.

 

Monoclonal Ig는 “세포가 무엇을 만들고 있는가”라는 면역학·종양학적 관점의 용어이고, M protein은 “혈청·소변에서 무엇이 검출되는가”라는 검사실 관점의 용어입니다. 그리고 light chain은 그 단백질을 이루는 구조적 단위입니다. 이 관계를 한 번 구조–개념–검사라는 세 층으로 나눠서 이해해 두면, 다발성 골수종 환자에서 SPEP, immunofixation, serum free light chain 결과를 해석할 때 훨씬 덜 헷갈리고, “M protein, monoclonal Ig, light chain”이 문장 속에서 어떻게 쓰였는지 자연스럽게 구분해서 읽을 수 있게 됩니다.

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1. SPEP: 혈청에서 “패턴과 양”을 보는 검사

SPEP(serum protein electrophoresis)는 말 그대로 혈청 단백을 전기영동으로 분획해서 보는 검사입니다. 결과지를 펼쳐 보면 알부민, α1, α2, β, γ 글로불린 등 여러 봉우리 모양의 그래프가 나오고, 각 영역의 높이와 모양을 통해 단백 분포를 파악하게 됩니다. 다발성 골수종에서 우리가 주로 찾는 것은 γ 영역(혹은 때로는 β 영역)에 생기는 좁고 뾰족한 하나의 피크, 즉 M-spike입니다. 이 피크의 존재 여부가 “단클론성 단백이 있는가”를 알려주고, 피크의 면적은 대략적인 M protein의 양(정량)을 반영합니다.

 

SPEP의 장점은 전체 단백 패턴을 한눈에 보여준다는 점입니다. 감염이나 자가면역질환에서 흔히 보이는 polyclonal hypergammaglobulinemia와, 다발성 골수종 같은 monoclonal gammopathy를 구분하는 데 유용합니다. 반면 약점은, M protein의 양이 적거나, β 영역 등에 묻혀 있는 경우에는 뚜렷한 M-spike로 보이지 않을 수 있다는 것입니다. 즉, 패턴과 양을 보기에는 좋지만, 아주 소량의 단클론 단백을 잡아내는 데에는 한계가 있습니다.

 

2. UPEP: 소변에서 “특히 light chain”을 보는 검사

UPEP(urine protein electrophoresis)는 보통 24시간 소변을 모아 농축한 뒤 전기영동을 시행하는 검사입니다. 소변 단백의 분획과 패턴을 보는 점은 SPEP와 비슷하지만, 임상적으로 중요한 포인트는 free light chain, 즉 Bence-Jones protein의 존재 여부입니다. 혈중에 과다 생성된 단클론 light chain은 사구체를 통과해 소변으로 빠져나오는데, 이를 UPEP에서 확인할 수 있습니다.

 

다발성 골수종 가운데 특히 light-chain myeloma에서는 혈청에서 뚜렷한 M-spike가 보이지 않는데도, 소변에서는 농축된 monoclonal light chain이 선명한 밴드로 나타나는 경우가 있습니다. 따라서 UPEP는 “혈청에서 안 보이던 것까지 찾아내는 보조 창구”로 생각하면 이해가 쉽습니다. 다만 UPEP 역시 SPEP와 마찬가지로 기본적으로 전기영동 패턴을 보는 검사이기 때문에, 소량의 단백이나 애매한 밴드는 놓칠 수 있습니다.

 

3. Immunofixation(IFE)

Immunofixation electrophoresis(IFE)는 SPEP/UPEP와 비슷하게 전기영동으로 단백을 분리한 후, 그 위에 anti-IgG, anti-IgA, anti-IgM, anti-κ, anti-λ 같은 항체를 각각 처리해서 어떤 밴드가 어느 항체에 의해 고정(fix)되는지 보는 검사입니다. 이 과정을 통해 단클론 단백이 있다면 그것이 IgG인지, IgA인지, IgM인지, 그리고 κ인지 λ인지까지 정확히 구분할 수 있습니다.

 

IFE의 가장 큰 장점은 민감도가 매우 높다는 점입니다. SPEP에서 M-spike가 거의 보이지 않을 정도의 적은 양의 monoclonal protein도 IFE에서는 얇은 단일 밴드로 드러나는 경우가 많습니다. 그래서 SPEP/UPEP 결과가 애매하거나, 임상적으로 골수종이 강하게 의심되지만 M-spike가 뚜렷하지 않을 때 “진짜 단클론인지, 그리고 정확히 어떤 isotype인지”를 확인하는 결정적인 도구가 됩니다. 다만 IFE는 정량보다는 질적·반정성적인 검사라, M protein 양의 추적에는 SPEP만큼 적합하지는 않습니다. 정리하면, SPEP/UPEP는 ‘얼마나, 어떤 패턴으로’ 있는지 보는 검사이고, IFE는 ‘정말 단클론인지, 무슨 종류인지’를 확인하는 검사라고 이해하면 좋겠습니다.