Heparin induced thrombocytopenia (HIT) : 헤파린 유도 혈소판 감소증
- 헤파린 유도 혈소판 감소증은(Heparin induced thrombocytopenia, HIT) 응고를 방지하기 위해 투여한 헤파린에 의해 역설적으로 혈전이 형성되며 혈소판 수치가 감소하는 질환입니다.
- 이는 헤파린을 사용하는 환자의 5%에서 보고되며, 헤파린의 용량, 투여 경로, 주기에 관련없이 유발되는 것으로 알려져 있습니다.
■ 정상적인 경우, 헤파린의 항응고 기전은 다음과 같습니다.
Schematic representation of anticoagulant mechanisms. Heparins bind to antithrombin (AT) and induce a conformational change that makes AT an efficient inactivator of coagulation factors. Unfractionated heparin inhibits thrombin (factor IIa) by forming a ternary complex. The inhibitory effect of LMW heparins on thrombin is variable, with longer products such as tinzaparin having greater inhibition than the shorter products such as enoxaparin. All heparins and fondaparinux efficiently inactivate factor Xa. Refer to UpToDate topics on use of heparins and fondaparinux for details.
모든 헤파린 약제는 공통적으로 혈전 생성을 저해하는 Antithrombin(AT)에 결합함으로써 혈전 생성을 막으며, 약제의 종류에 따라 다양한 정도로 응고인자 II (Thrombin, Factor IIa)를 저해하기도 합니다.
- 비분절 헤파린 (unfractionated heparin, UFH)은 Thrombin과 AT 모두에 결합하며, 결과적으로 응고인자 X (factor Xa) 와 Thrombin (Factor IIa) 를 억제합니다.
- LMWH 은 UFH 를 효소처리하여 AT와 결합하는 부분을 남긴 것으로, 약제의 종류에 따라 다양한 Factor Xa : IIa inhibition ratio (억제 비율)을 가집니다. 일례로, 가장 흔히 사용되는 LMWH 제재인 Enoxaparin은 Factor Xa 와 Thrombin 을 4:1 의 비율로 억제합니다.
- Fondaparinux 는 헤파린의 AT 결합 부위를 인공적으로 제조한 약이며, AT 에 결합하여 Factor Xa만을 선택적으로 억제합니다. 이 약제는 HIT-Ab 의 형성을 유도하지 않기 때문에, HIT 발생 시 헤파린의 대체재로 선택 가능합니다.
■ HIT 가 발생하는 기전은 다음과 같습니다;
Mechanism of HIT. Some individuals produce IgG antibodies directed against heparin complexed with PF4. Platelet Fc receptors bind the antibody-heparin-PF4 immune complex. This leads to platelet activation and microparticle release, which contribute to thrombosis. Thrombocytopenia occurs by two mechanisms: removal of platelets with bound IgG by splenic macrophages and platelet consumption caused by thrombus formation. PF4 can also bind heparan sulfate on vascular endothelial cells; subsequent binding of the pathologic antibody to this PF4-heparan sulfate complex can injure the endothelium, which further promotes thrombosis.
- 먼저 헤파린을 투여하면 헤파린과 PF4 (Platelet factor 4) 가 결합하여 Heparin-PF4 복합체를 형성하게 됩니다. 그런데, 일부 환자에서는 이 복합체에 대한 자가항체 (HIT-IgG Ab)가 형성됩니다. 이 복합체는 자가항체 (IgG)에 결합하게 되고, 이때 IgG 의 Fc 부위가 혈소판의 Fc 부위와 결합하여 혈소판의 활성화를 일으킵니다. 이는 혈소판 응집과 혈전 생성을 유도하며, 이렇게 응집된 혈소판들이 비장에서 제거되어 혈소판 수치가 감소하게 됩니다.
- 혈소판의 활성화는 heparin과 HIT-Ab 양쪽이 존재할 때 발생하기 때문에, 대부분의 경우 헤파린 제제를 중단하면 혈전 생성을 막을 수 있습니다. 하지만, 드문 경우 헤파린의 투여 없이도 HIT가 발생하거나, 헤파린의 중단 후 뒤늦게 HIT가 발생하는 케이스도 보고되었습니다.
- HIT는 주로 임상적으로 진단되며, 생명을 위협하는 혈전 생성의 위험이 높아 즉각적 개입이 필요합니다. 대개 혈소판 수치가 50000 미만이거나 헤파린 사용 이전에 비해 혈소판 수치가 50% 이상 감소한 경우, 그리고 헤파린 투여 시작 후부터 5~14일 사이에 발생한 경우 HIT의 가능성이 높은 것으로 보고됩니다.
- 검사 상에서는 혈소판 수치의 감소가 나타날 뿐만 아니라, 헤파린 사용에 따른 aPTT 의 증가가 나타나는 게 특징입니다.
- 확진 검사로는 혈소판의 활성도를 평가하는 SRA (serotonin release assay) 또는 PF4-polyanion complex를 항원으로 검출하는 ELISA 검사가 존재합니다. 하지만, 특이도가 낮으며 검사에 오랜 시간이 소요되기에 거의 사용되지 않습니다. 그러나 사용될 경우 더 빠른 결과 검출이 가능한 ELISA 검사를 먼저 시행하고, 그 결과에 따라 기능성 HIT-antibody testing 을 진행합니다.
UpToDate 2023 에 따르면, HIT의 위험을 평가하는 4-Ts score가 치료 결정에 이용됩니다. 이는 혈소판 감소의 정도, 혈소판 수가 감소하기 시작한 시점, 혈전증의 유무, 그리고 혈전을 유발하는 다른 인자의 부재 여부에 따라 매겨지는 점수입니다. 4-Ts score 의 결과 HIT 의 중간~높은 가능성이 나올 경우 (현성 출혈 또는 출혈 위험의 높은 경우를 제외하고) 즉각적인 헤파린 제제의 중단과 함께 다른 항응고제의 사용이 권고됩니다. 반대로, HIT 의 위험도가 낮은 경우, 대부분 추가 처치가 불필요합니다.
UpToDate 2024.02.25 : Clinical presentation and diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia
