에볼로쿠맙 2023.01 급여기준과 심혈관질환 2차 예방에 대한 장기적 효과

 

Evolocumab 주사제 (품명: 레파타주 프리필드펜)

 

■ 고시 개정 전체내용 2023-01-01

 

허가사항 범위 내에서 아래와 같은 기준으로 투여 시 요양급여를 인정하며, 동 인정기준 이외에는 약값 전액을 환자가 부담토록 함.

 

- 아 래 -

1. 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증

: 만 12세 이상의 소아 및 성인 환자에서 다음 중 한 가지에 해당하고 최대내약용량의 HMG-CoA reductase inhibitor와 Ezetimibe를 병용 투여하였으나 반응이 불충분한 경우(LDL-C 수치가 기저치 대비 50% 이상 감소하지 않거나 LDL-C≥70mg/dL인 경우)에 추가 투여

 

- 다 음 -

가. 치료 전 총 콜레스테롤>500mg/dL 혹은 LDL-C≥300mg/dL이면서 10세 이전에 cutaneous 혹은 tendon xanthoma가 발견되었거나 양쪽 부모님이 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증에 합당한 LDL-C 수치를 가지고 있는 경우

나. 유전자검사(LDLR, LDLR-AP1, APOB, PCSK9 등)로 확진된 경우

 

2. 고콜레스테롤혈증 및 혼합형 이상지질혈증

: 만 18세 이상의 성인 환자에서 다음 중 한 가지에 해당하는 경우에 추가 투여

- 다 음 -

가. 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증으로 확진된 경우

※ : 최대내약용량의 HMG-CoA reductase inhibitor와 Ezetimibe를 병용 투여하였으나 반응이 불충분한 경우(LDL-C 수치가 기저치 대비 50% 이상 감소하지 않거나 LDL-C≥100mg/dL인 경우)

 

※ 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 확진은 Simon Broome(2006)에서 possible 또는 Dutch(2004) 진단기준에서 probable 이상(6점이상)에 부합하는 경우임

 

나. 스타틴 불내성 : 2개 이상의 기존 고지혈증 치료 약물(HMG-CoA reductase inhibitor 포함) 투여 후 근육증상이 있으면서 creatine kinase(CK) 수치가 상승한 근염(Myositis) 또는 횡문근융해증(Rhabdomyolysis)이 발생한 경우

 

3. 죽상경화성 심혈관계 질환

: 초고위험군* 성인 환자에서 최대내약용량의 HMG-CoA reductase inhibitor와 Ezetimibe를 병용 투여하였으나 반응이 불충분한 경우(LDL-C 수치가 기저치 대비 50% 이상 감소하지 않거나 LDL-C≥70mg/dL인 경우)에 추가 투여

 

* 초고위험군

- 주요 ASCVD 1) 2개 이상이거나

- 주요 ASCVD 1) 1개와 고위험요인 2) 2개 이상인 경우

(ASCVD; atherosclerotic cardiovascular disease)

 

1) 주요 ASCVD

？ 최근 1년 이내 급성 관상동맥 증후군

？ 심근경색 과거력(상기의 최근 1년 이내 급성 관상동맥 증후군은 제외)

？ 허혈성 뇌졸중 과거력

？ 증상이 있는 말초동맥질환(ABI<0.85인 파행의 과거력 또는 이전의 혈관재생술이나 절단)

 

2) 고위험요인

？ 연령 65세 이상

？ 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증

？ 주요 ASCVD가 아닌 관상동맥우회술이나 경피적 관상동맥중재술 과거력

？ 당뇨병

？ 고혈압

？ 만성신장질환(eGFR 15-59mL/min/1.73m2)

？ 현재 흡연

？ 최대내약용량의 HMG-CoA reductase inhibitor와 Ezetimibe 투여에도 불구하고 LDL-C≥100mg/dL인 경우

？ 울혈성 심부전 과거력

 

■ 고시 개정 고시번호(시행일자)

고시 제2022-312호(2023.1.1.)

 

■ 고시 개정 사유

혈중 LDL-C 수치가 높으며(190mg/dL 이상) 가족력이 있는 경우는 heFH로 보고 치료가 필요하다는 학회의견이 제시된 점, 임상연구문헌(RUTHERFORD-2, 2015)에서 Simon Broome(2006) 기준으로 definite heFH 또는 possible heFH인 환자들을 연구 대상으로 한 점, NICE에서 “Dutch(2004) 진단기준 상 6점 이상 또는 Simon Broome(2006) 기준으로 definite heFH 또는 possible heFH”인 경우를 heFH로 언급하는 점 등을 고려하여, 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 확진 기준을 “Dutch(2004) 진단기준 상 6점 이상 또는 Simon Broome(2006) 기준으로 definite heFH 또는 possible heFH”인 경우로 급여 확대함.

 

■ 변경 전 고시번호(시행일자)

고시 제2019-342호(2020.1.1.)

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효과적인 스타틴 치료를 받는 심혈관질환 환자들 가운데 PCSK9 억제제는 LDL-C과 심혈관 사건의 단기 위험을 낮춥니다. 그러나 장기적 결과는 불확실합니다. FOURIER trial의 open-label extension study에서 원래 에볼루쿠맙 또는 위약을 할당하였었고 스타틴 치료 중 CVD가 있는 6600명 이상의 환자에게 open-label evolocumab을 투약하였습니다. 중간값 5년 추적 관찰에서 원래 에볼로쿠맙을 할당 받았던 환자들은 원래 위약을 투약 받았던 환자들보다 composite of major adverse cardiovascular events와 cardiovascular death가 더 낮았습니다. 이상 반응은 두 그룹이 비슷하였습니다. 이 결과는 스타틴과 PCSK9 억제제를 병합 투여 받은 심혈관질환이 있는 환자들은 치료를 통해 장기적인 이점을 얻을 수 있음을 시사합니다.

 

In the open-label follow-up study called FOURIER-OLE, after a median of five years, patients with clinically evident ASCVD on stable effective statin therapy who had been originally assigned to evolocumab had a lower risk of cardiovascular death, myocardial infarction, stroke, hospitalization for unstable angina or coronary revascularization (annualized incidence per 100 person-years 3.36 versus 3.96 percent; HR 0.85, 95% CI 0.75-0.96), a lower risk of cardiovascular death, myocardial infarction, or stroke (annualized incidence per 100 person-years 2.05 versus 2.58; HR 0.80, 95% CI 0.68-0.93), and a lower risk of cardiovascular death (annualized incidence per 100 person-years 0.68 versus 0.9; HR 0.77, 95% CI 0.60-0.99).

 

 

 

Circulation. 2022;146(15):1109. Epub 2022 Aug 29.

Abstract

Background: In FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk), the proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 inhibitor evolocumab reduced low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and risk of cardiovascular events and was safe and well tolerated over a median of 2.2 years of follow-up. However, large-scale, long-term data are lacking.

 

Methods: The parent FOURIER trial randomized 27 564 patients with atherosclerotic cardiovascular disease and LDL-C ≥70 mg/dL on statin to evolocumab versus placebo. Patients completing FOURIER at participating sites were eligible to receive evolocumab in 2 open-label extension studies (FOURIER-OLE [FOURIER Open-Label Extension]) in the United States and Europe; primary analyses were pooled across studies. The primary end point was the incidence of adverse events. Lipid values and major adverse cardiovascular events were prospectively collected.

 

Results: A total of 6635 patients were enrolled in FOURIER-OLE (3355 randomized to evolocumab and 3280 to placebo in the parent study). Median follow-up in FOURIER-OLE was 5.0 years; maximum exposure to evolocumab in parent plus FOURIER-OLE was 8.4 years. At 12 weeks in FOURIER-OLE, median LDL-C was 30 mg/dL, and 63.2% of patients achieved LDL-C <40 mg/dL on evolocumab. Incidences of serious adverse events, muscle-related events, new-onset diabetes, hemorrhagic stroke, and neurocognitive events with evolocumab long term did not exceed those for placebo-treated patients during the parent study and did not increase over time. During the FOURIER-OLE follow-up period, patients originally randomized in the parent trial to evolocumab versus placebo had a 15% lower risk of cardiovascular death, myocardial infarction, stroke, or hospitalization for unstable angina or coronary revascularization (hazard ratio, 0.85 [95% CI, 0.75-0.96]; P=0.008); a 20% lower risk of cardiovascular death, myocardial infarction, or stroke (hazard ratio, 0.80 [95% CI, 0.68-0.93]; P=0.003); and a 23% lower risk of cardiovascular death (hazard ratio, 0.77 [95% CI, 0.60-0.99]; P=0.04).

 

Conclusions: Long-term LDL-C lowering with evolocumab was associated with persistently low rates of adverse events for >8 years that did not exceed those observed in the original placebo arm during the parent study and led to further reductions in cardiovascular events compared with delayed treatment initiation.

 

 

REF. UpToDate 2023.01.23