문정역내과, 요로 감염 항생제 사용지침 2018 ② 단순 방광염(Acute Uncomplicated Cystitis)

문정역내과, 요로 감염 항생제 사용지침 2018 ② 단순 방광염(Acute Uncomplicated Cystitis)

 

1) 배경 및 국내 역학

급성 단순 요로감염은 약 10%의 여성이 1년에 최소 1회 이상을 겪게 되며, 약 60%의 여성이 평생에 걸쳐 최소 한번은 겪게 되는 다빈도 질환이다. 약 5%에서 재발을 겪게 되며, 특히 1년 이내 재발되는 경우가 약 44%에 이른다. 이러한 이유로 급성 단순 요로감염은 항생제 처방 다빈도 질환 중 하나이다. 실제로 미국과 유럽 국가에서는 외래에서 사용하는 항생제의 약 15%가 요로감염으로 인해 처방된다.

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요로감염은 감염 부위에 따라 상부요로감염(신우신염)과 하부요로감염(방광염)으로 분류하며, 비뇨기계의 구조적 이상이나 신경학적 이상이 없는 상태에서 발생한 요로감염을 단순 요로감염으로, 그렇지 않은 경우를 복잡성 요로감염으로 분류한다. 이 장에서는 단순 방광염, 특히 여성에서의 단순 방광염을 대상으로 다루고자 한다.

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단순 방광염의 주요 원인균은 요로병원성 대장균(이하, 대장균)으로 전체 원인균의 70-83%를 차지한다. 따라서 단순 방광염의 경험적 치료는 대장균을 대상으로 하고, 대장균의 내성 양상에 따라 적합한 경험적 항생제를 선정할 수 있어야 한다. 단순 방광염에서 분리된 대장균을 대상으로 한 최근의 국내 항생제 감수성 결과는 아래 <표 3>과 같다.

 

 

Ciprofloxacin과 trimethoprim/sulfamethoxazole(TMP/SMX)의 내성률 추이를 살펴보면, 단순 방광염에 대해 경험적 항생제로 사용이 증가한 ciprofloxacin은 내성이 증가하는 반면, 사용량이 감소한 TMP/SMX은 내성률이 감소하는 양상이다(그림 1).

내성 양상은 지역적으로도 차이를 보인다. 2006년 단순 방광염에서 분리된 대장균의 ciprofloxacin 내성률은 서울 24.6%, 경상도 40.0%, 경기도 14.7%, 충청전라도 32.1%로 차이를 보였다. 유사한 시기에 전라남도를 대상으로 한 연구에서는 24.6%의 내성률을 보였다. 따라서 경험적 항생제의 선택은 시기별, 지역별 내성률 자료를 바탕으로 이루어져야 한다.

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2) 진단

단순 방광염은 임상 증상과 함께 농뇨가 있을 때 진단할 수 있다.

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(1) 임상적 진단

단순 방광염 진단시 환자의 병력이 가장 중요하다. 질 분비물이나 통증이 없는 상태에서, 새로 생긴 빈뇨, 배뇨통, 긴박뇨 등이 있을 때 급성 방광염 진단의 양성예측율은 90%에 이른다. 혈뇨가 동반되기도 하며, 뇨실금을 동반할 수 있다. 고령에서는 인지기능 장애로 인해 임상 증상의 호소를 못하거나, 하복부 통증 등의 전신 증상으로 나타나는 경우도 있어 진단에 주의를 요한다.

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(2) 검사실적 진단

농뇨는 원심분리하지 않은 소변의 고배율 검사에서 백혈구가 10개 이상일 때 정의할 수 있다. 농뇨와 세균뇨를 평가하기 위해 시험지 검사법(urine dipstick test)이나 현미경 관찰 등의 요검사를 시행할 수 있다. 소변배양은 세균뇨를 확인하기 위해 시행하며, 배양된 병원체의 항생제 감수성 검사를 시행할 수 있다. 증상이 있는 여성의 경우 중간소변에서 10³ 집락형성단위/㎖ 이상의 집락 수가 있을 때 진단적 의미를 갖는다. 다만, 전형적인 증상이 있는 경우 바로 진단하고 치료를 시행할 수 있어 검사실적 진단이 반드시 필요하지는 않다.

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3) 핵심 질문 별 권고안

<근거 요약>

A. 외래에서의 경험적 항생제

경험적 항생제 선택시에는 환자 개개인의 상황을 고려하고, 지역사회 내성률, 비용, 치료 실패 가능성 등을 반영하여 선택해야 한다. 이 지침에서 권장하는 항생제는 지역사회에서 발생한 단순 급성 방광염으로 진단된, 내성균 획득의 위험이 낮은 여성을 대상으로 한다. 치료에 반응이 없는 경우에는 내성의 가능성에 대해 재평가하여 적절한 항생제를 사용한다.

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외국 지침을 그대로 적용했을 때 국내 단순 방광염에 사용이 가능한 항생제로는 fosfomycin이 적절하다. 국내 현실을 반영했을 때, nitrofurantoin이나 pivmecillinam과 같은 1차 약제가 도입되기 전까지는 플루오로퀴놀론(fluoroquinolone)과 경구 베타락탐(beta-lactam), 특히 세팔로스포린 계열 항생제의 사용이 불가피하다

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(a) 플루오로퀴놀론(Fluoroquinolones)

플루오로퀴놀론(Fluoroquinolone)은 다른 항생제에 대해 내성률이 높은 지역에서 단순 방광염의 1차 약제로 사용되어 왔다. 특히 우리나라의 경우 대장균의 TMP/SMX에 대한 내성률이 높아 플루오로퀴놀론이 경험적 항생제로의 선호도가 높은 편이다.

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플루오로퀴놀론과 TMP/SMX 비교에서 두 약제는 단기/장기 증상 개선에 유사한 효과를 보였고, 플루오로퀴놀론과 베타-락탐 항생제의 비교에서 플루오로퀴놀론이 단기 증상 개선과 세균학적 치료에서 더 효과적이었다. 단순 방광염 치료에 있어 플루오로퀴놀론 간의 임상적 또는 미생물학적 효과의 차이는 없으며, ciprofloxacin, levofloxacin, ofloxacin을 이용한 3일 요법이 사용될 수 있다.

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안정성 측면에서 약물 이상반응의 발생 빈도나 양상은 플루오로퀴놀론 계열 항생제들간에 차이가 있다. 그러나 플루오로퀴놀론 계열 항생제의 사용시 인대, 근육, 관절, 신경, 중추신경계 등의 이상반응이 보고되어 있으며 이러한 심각한 부작용을 고려하여 미국 FDA는 다른 항생제 사용이 가능한 급성 부비동염, 급성 기관지염, 단순 요로감염에 대해서는 플루오로퀴놀론 계열 항생제를 사용하지 않도록 권고했다. 이에 국내 보건복지부에서도 ciprofloxacin 경구제제가 단순요로 감염에서 1차 약제로 투약시 요양급여를 인정하지 않도록 고시개정이 이루어졌다. 그러나 현재 국내에서는 단순요로감염에서 항생제 내성률을 고려했을 때 1차 경험적 항생제로 사용할 수 있는 nitrofurantoin이나 pivmecillinam 등과 같은 항생제가 원활하게 공급되지 않고 있다. Nitrofurantoin이나 pivmecillinam과 같은 대체 항생제가 국내에 도입되어 원활하게 사용되기 전까지는 실제 진료 현장에서 플루오로퀴놀론을 1차 항생제로 사용하는 것이 불가피한 실정이다.

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(b) Fosfomycin trometamol

단순 방광염 치료로서 fosfomycin과 다른 항생제의 효과를 비교한 메타분석에서, fosfomycin의 효과는 플루오로퀴놀론, TMP/SMX, 베타-락탐 항생제, nitrofurantoin 등과 유사했고, 부작용은 더 적었다.

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유럽과 브라질에서 시행된 방광염 원인균의 항생제 내성에 관한 역학 연구에서 대장균이 병원체의 76.7%로 가장 많았으며, 대장균의 fosfomycin에 대한 감수성은 98.1%로 높았다. 또한 ESBL 생성균이나 AmpC 생성균, carbapenem 비감수성인 다제내성 대장균도 fosfomycin에 높은 감수성을 보인다. 국내 연구에서도, ciprofloxacin 내성률이 22%, TMP/SMX 내성률이 29.2%인 대장균에서 fosfomycin 내성률은 0%로 높은 감수성을 보였다. 따라서 국내에서도 단순 방광염에서 fosfomycin을 1차 경험적 항생제로 사용하는 것이 적절하다.

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(c) 베타-락탐(Beta-lactams) 항생제

베타-락탐(Beta-lactam)과 nitrofurantoin, 베타-락탐 항생제와 TMP/SMX 비교 연구에서 각각 두 군간에 증상 개선이나 세균학적 치료 효과의 차이는 없었다. 베타-락탐 항생제의 intention-to-treat 분석에서는 베타-락탐 항생제보다 플루오로퀴놀론이 더 효과적이었다.

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국내 내성률을 고려했을 때 경험적으로 사용할 수 있는 베타-락탐 항생제는 세팔로스포린(cephalosporins) 계열이다. 그 중에서도 2세대와 3세대 세팔로스포린 사용을 고려해볼 수 있으며, 이들은 요로감염에 대한 적응증을 갖는다. 경구 세팔로스포린을 대상으로 한 효과의 비교 연구에서, cefpodoxime은 ciprofloxacin과 비교했을 때 효과가 열등하지만, TMP/SMX와 비교시에 차이가 없었다. Cefixime의 경우 ofloxacin과 ciprofloxacin을 각각 비교한 연구에서 치료 효과의 차이가 없었다. 경구 항생제에 대한 항생제 감수성 결과는 2008-2009년 자료에서 cefuroxime 감수성 86.1%, cefpodoxime 감수성 93.6%이었으며, 당시 amoxicillin/clavulanate 감수성은 80.7%였다. 2007-2008년 자료에서 cefcapene pivoxil에 대한 감수성은 88.9%였으며, 100mg 하루 3회씩 총 5일간 투여시 증상 개선과 세균학적 치료가 모두 유효했다. 2004-2005년 자료에서 cefixime 감수성은 87.3%로 보고되었다. 단순 방광염에서 원인균의 cefaclor에 대한 감수성 자료는 없으나 2003년 지역사회 획득 요로감염에서 대장균의 cefaclor와 cefuroxime에 대한 감수성은 각각 90%와 90%로 보고된 바 있어 감수성 정도를 유추해볼 수 있다. 반면, 2004-2005년 소아의 요로감염 연구에서 동정된 대장균의 cefaclor에 대한 감수성은 6.4%로 매우 낮았다. Cefaclor의 경우 경험적 항생제로 사용하기 위해서는 추가적인 연구 자료가 필요하다.

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국내에서 분리된 대장균의 amoxicillin/clavulanate에 대한 내성률은 20-35%로 보고되어 amoxicillin/clavulanate를 1차 경험적 항생제로 권고하기 어려운 실정이다. 다만, 소변 배양검사 결과에서 감수성이 확인되면 사용할 수 있다.

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(d) Trimethoprim/sulfamethoxazole (TMP/SMX)

현재 국내 단순 방광염 환자에 대해서 TMP/SMX는 원인균의 감수성 결과를 확인한 후에 사용이 가능하다. 과거 TMP/SMX에 대한 지역사회 내성률이 20% 미만일 경우 값비싼 플루오로퀴놀론 계열 항생제들 대신 1차 약제로 사용하도록 권장되던 표준 치료제였다. 원인균이 감수성을 보이는 경우 TMP/SMX은 단기적인 증상 개선과 미생물학적 치료 측면에서 플루오로퀴놀론 만큼 효과적이다. Nitrofurantoin 과의 비교에서 증상 개선이나 미생물학적 치료 측면에서 효과가 유사했다.

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지역사회 내성률이 20% 미만일 경우 경험적 항생제로서 사용을 권장한다. 그러나 국내의 최근 항생제 감수성 결과를 보면, TMP/SMX에 대해 약 35% 이상의 내성률이 지속적으로 보고되고 있어 경험적 항생제로 권고하기 어려운 실정이다. 다만, 소변 배양검사 결과에서 감수성이 확인되면 사용할 수 있다.

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B. 국내 도입이 필요한 항생제

(a) Nitrofurantoin

국내 대장균의 nitrofurantoin에 대한 내성률은 0.6%로 매우 낮다. 따라서 현실적으로 사용이 가능한 조건이나 국내에 도입되지 않아 사용할 수 없는 상태이다. 단순 방광염에 대한 항생제 수요와 원인균의 내성률 증가 추세를 고려할 때 nitrofurantoin의 국내 도입이 필요하다.

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(b) Pivmecillinam

여러 지침에서 1차 경험적 항생제로 사용을 권장하는 약제로, 국내에서는 사용할 수 없는 상태이다. 최근 단순 방광염에 대한 pivmecillinam의 용량과 사용기간에 대한 메타분석 결과가 발표되었다. 현재 미국 지침에서는 400 mg 하루 두 번씩 3-7일을, 유럽 지침에서는 400 mg 하루 세 번씩 3일을 권장한다. 메타분석 결과에 따르면, 아직까지 pivmecillinam의 용량과 빈도, 사용 기간을 정하기에는 자료가 부족하여 추가 연구가 필요한 상태이다. 국내에 도입될 경우 임상 적용에 주의가 필요하다.

 

C. 단순 방광염에 대한 항생제 사용 기간

단순 방광염에 대한 치료 기간은 각 항생제 별로 다르다. 동일 항생제에 대해 며칠의 치료가 가장 효과적일지에 대한 두 개의 Cochrane 분석이 있다. 여성의 단순 요로감염에서 3일 치료와 5-10일 치료를 비교했을 때 증상개선에서는 차이가 없었으나 세균학적 치료 면에서는 5-10일이 효과적이었다. 반면, 부작용 또한 5-10일 군에서 통계적으로 의미 있게 자주 발생하여 세균의 박멸이 반드시 필요한 경우에만 5-10일 치료를 고려할 수 있다. 60세 이상의 고령에서 단순 방광염에 대한 항생제 치료 기간을 1회 치료, 3-6일의 단기와 7-14일의 장기치료로 비교했을 때, 단기치료와 장기치료는 치료 효과 면에서 차이가 없었다. 단순 방광염에 대해 Cefditoren pivoxil 3일 치료와 7일 치료를 비교했을 때 임상적, 세균학적 치료 면에서 차이가 없었다.

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항생제 종류와 무관하게 5일 이하 치료와 5일 초과 치료에 따른 재발여부를 분석했을 때에도, 5일 초과의 장기 치료가 재발률을 낮추는 효과는 없었다.

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이상의 결과를 종합했을 때 단순 방광염의 치료는 3일 또는 5일 미만의 단기 치료가 가능하며, 일부 경우에서 5일 이상의 사용을 고려해볼 수 있다. 특히 세균학적 치료가 반드시 필요한 경우에는 3일 이상의 치료가 더 효과적일 수 있다. 상부 요로감염이 의심되는 경우나 복잡성 요로감염의 가능성이 있는 경우에는 환자를 재평가하여 항생제 사용 기간을 결정한다.

<근거 요약>

소변배양이 반드시 필요한 상황은 다음과 같다. 신우신염이 의심되는 경우, 비전형적인 증상이 있는 경우, 임신부인 경우, 남성의 요로감염이 의심되는 경우, 그리고 치료 종료 후 2-4주 이내에 증상이 호전되지 않거나 재발한 경우 등에서 내성균에 의한 감염 가능성 또는 항생제 감수성 결과를 확인하기 위해 소변배양이 권장된다.

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기존 가이드라인에 따르면 전형적인 증상을 가진 단순 방광염 환자는 소변배양 없이 바로 경험적 치료를 시행하도록 권장된다. 이는 관련 문헌 검토시 근거수준이 낮은, 또는 매우 낮은 상태로 평가되는 요소이다. 근거로 활용되는 문헌에 따르면 외래에서 소변배양 검사를 할 경우 약 30%의 오염률이 동반되며, 소변보기 전 소독 여부는 오염에 영향을 미치지 않는다. 1997년 미국의 비용-유용성(cost-utility) 분석에서, 7일간 경험적 항생제를 사용하는 것이 다른 검사를 시행한 뒤 치료여부를 결정한 것보다 비용-효과적인 것으로 확인되었다. 즉, 치료 전략과 관련하여 항생제 비용, 진료 비용, 검사 비용 등을 고려한 비용-효과 측면에서 소변배양 검사가 반드시 필요한 것은 아니라는 의견이었다.

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그러나, 단순 방광염에 대해 3일 경험적 항생제 치료로 변경된 점과 외래 진료비, 시험지 검사법, 또는 소변배양 비용이 비교적 저렴한 국내의 상황에서 미국 및 다른 유럽국가와 동일한 비용-유용성을 적용하기는 어렵다. 오히려 최근 자료에 따르면, 지역사회 획득 요로감염을 유발한 대장균에서 ESBL을 생성하는 비율이 24.6%에 이르는 것으로 보고되어 소변배양을 통해 원인균의 항생제 내성 양상을 확인하지 않고 경험적 항생제만을 유지하는 것이 치료와 예후의 관점에서 적절한지 체계적인 분석이 필요한 시점이다.

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또한 기존 가이드라인은 단순 방광염에서 원인균의 지역사회 내성률이 20% 미만인 항생제를 경험적 항생제로 선정하여 사용하도록 권장하고 있다. 항생제 내성률이 증가하고 있는 국내 현실에서 소변배양검사를 하지 않고 경험적으로만 치료했을 경우 치료실패의 가능성이 높으며, 배양결과에 따른 내성률 추이 자료가 있어야 경험적인 항생제 선택이 가능할 것이다. 따라서 단순 방광염이라 하더라도 소변배양 검사를 하는 것이 국내 현실에서는 필요하다.