다음 섹션에서는 oncogenes, tumor suppressor genes, mismatch repair (MMR) genes의 주요 이상 및 각 mutations의 분자적, 임상적 결과와 세포주기 조절에서 각 인자의 중요성을 포함한 CRC tumorigenesis의 기초가 되는 DNA hypomethylation 및 hypermethylation와 같은 epigenetic phenomena에 대해 설명합니다.
Oncogens
Oncogens은 cell growth pathways 및 cell cycle regulation에 관여하는 정상 세포 유전자의 homologs입니다. Oncogens의 돌연변이 변화는 유전자의 constitutive activation로 이어져 통제되지 않은 세포 증식을 일으킵니다. 정상적인 유전자 기능이 활성화되기 때문에 이것을 function mutations의 획득이라고 합니다.
Sporadic CRC에 연루된 종양 유전자에는 RAS, SRC, MYC 및 human epidermal growth factor receptor 2 (HER2; previously called HER2/neu or ERBB-2)이며 가장 중요한 것은 RAS (표)입니다.
Genetic mutations that are associated with an increased risk of colorectal cancer
FAP: familial adenomatous polyposis; APC: adenomatous polyposis coli gene; DCC: deleted in colorectal carcinoma gene; HNPCC: hereditary nonpolyposis colorectal cancer; MMR: mismatch repair gene.
RAS oncogene은 세 가지 세포 변이형인 HRAS, KRAS 및 NRAS로 존재합니다. 세 종양 유전자 모두가 돌연변이 될 때 정상 세포를 변형시키는 능력을 가지고 있지만, KRAS는 사람의 CRC에서 가장 빈번하게 돌연변이가 일어납니다. Colorectal tumorigenesis에 대한 RAS의 중요성은 돌연변이 된 RAS 유전자가 제거되거나 대체 된 CRC 세포가 nude mice에서 종양을 형성하는 능력을 상실한다는 발견에 의해 강조됩니다.
RAS oncogenes는 extracellular growth signals을 핵으로 전달하는 one-way switch 역할을 하여 세포 신호 전달을 조절하는 G 단백질과 상동성이 있는 작은 단백질 군(family of small proteins)을 코딩합니다. 이 단백질들은 일반적으로 inactive guanosine diphosphate (GDP)-bound state와 active guanosine triphosphate (GTP)-bound state 사이를 순환합니다. 전형적으로 RAS 돌연변이는 point mutations이며 단백질이 GTPase에 의한 GTP 가수 분해에 저항성을 갖도록 하여 구성 적으로 활성인 GTP 결합 단백질 및 지속적인 성장 자극을 초래합니다. 동물 모델의 데이터는 RAS 돌연변이가 adenomatous polyposis coli (APC) mutations에 의해 이미 활성화된 cancer stem cells를 활성화시킴으로써 대장암 발생에 기여할 수 있다고 제안했습니다.
RAS mutations는 sporadic CRCs의 50 %까지, 1 cm 이상의 colonic adenomas 의 50 %에서 발견됩니다. 그들은 작은 선종에서는 거의 볼 수 없습니다. 적어도 두 건의 보고는 더 원위 결장암보다 근위 결장암에서 더 흔하게 발생한다고보고했습니다. KRAS는 또한 종양 침범과 전이 과정에 관여하였습니다.
더 작은 선종에서 돌연변이가 없다는 사실은 RAS 돌연변이가 나중에 선종 진행 중에 얻어진다는 것을 암시합니다. 그러나 RAS 돌연변이는 dysplastic colonic lesions에 국한되지 않습니다. Nondysplastic aberrant crypt foci (ACF, believed to be the first intermediate between normal colonic mucosa and the adenomatous polyp)의 최대 100 %와 hyperplastic polyps의 25 %는 RAS 돌연변이를 가지고 있지만 그 중요성은 불분명합니다.
REF. UpToDate 2019.01.09
