골다공증의 병인과 에스트로겐, 라록시펜 (raloxifene, SERM, 에비스타, Evista)

여성에서 피질골 손실 (cortical bone loss)의 시작은 에스트로겐 결핍과 밀접하게 연관되어 있으며, 이는 skeletal homeostasis에 미치는 에스트로겐의 부정적 영향과 나이 관련된 골 소실에 기여 때문입니다. 그러나 나이가 들면서 발생하는 해면골 소실 (trabecular bone loss)의 상당 부분은 나이와 관련되어 있으며 에스트로겐과는 독립적입니다. 척추 해면골의 나이에 따른 소실은 폐경 후 가속화되며, 손목, 척추, 고관절에서의 골절률도 마찬가지입니다. 폐경과 75세 사이에 여성들은 total body bone mineral의 약 22퍼센트를 잃습니다. 이 중 13.3퍼센트는 노화로 인한 것이고 7.75퍼센트는 에스트로겐 결핍으로 인한 것으로 추정됩니다. 대퇴경부에서는 14퍼센트의 소실이 "나이 관련"이며 에스트로겐 결핍으로 인한 것은 5.3퍼센트에 불과합니다.

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폐경으로 인한 해면골 소실의 가속화된 단계는 주로 해면골의 천공과 연결성 상실로 인해 발생합니다. 이 단계 몇 년 후에는 피질 부위에 주로 영향을 미치는 더 느린 골 소실 단계가 따라옵니다. 이 느린 단계는 여성과 남성 모두에서 발생하며, 골아세포 (osteoblast) 수와 골 형성률의 감소, 그리고 해면골의 수 감소와 관련이 있습니다. 이와 관련하여, osteoblast work output의 감소를 나타내는 wall width 감소는 골다공증이 있는 노인 여성과 남성에서 가장 일관된 조직학적 소견입니다.

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에스트로겐 결핍은 또한 남성의 골다공증 발달에 기여합니다. Androgen aromatization과 estrogen receptor (ER)의 활성에 의해 유래된 에스트로겐은 skeletal homeostasis에 중요하며, 이는 ER 또는 aromatase 변이를 가진 남성에서의 골 이상과 aromatase inhibitors의 단기 임상 실험 결과에 의해 입증됩니다. 또한, 여러 임상 연구에서는 테스토스테론이 아닌 bioavailable estradiol의 감소와 노인 남성의 골량 감소 사이의 상관관계를 보여줍니다.

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정리

1. 폐경기에 에스트로겐 결핍으로 인한 accelerated cancellous (trabecular) bone loss는 주로 해면골의 천공과 연결성 상실로 인해 발생하지만
2. 노인 여성과 남성 모두에서 발생하는 느린 골 소실의 후기 단계는 주로 피질 부위에 영향을 미치며 골아세포 수와 골 형성률의 감소와 관련이 있다.
3. 또한, 노인 남성의 골 손실은 해면골의 천공보다는 해면골의 얇아짐과 관련이 있다.

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SERM, raloxifene, evista의 골밀도에 대한 효과

골밀도 (BMD)에 대한 라록시펜 (raloxifene)의 효과 이득을 입증한 몇 개의 임상 시험들이 있습니다. 4개는 치료 연구, 3개는 예방 연구인데, 이 7개의 임상 시험들의 메타 분석에서 라록시펜과 위약의 BMD에 미치는 영향을 평가하였습니다. 2년 치료 후 라록시펜 (raloxifene, 에비스타, evista)은 척추뼈 (weighted mean difference [WMD] 1.8, 95% CI 1.5-2.1)와 대퇴뼈 (WMD 2.1, 95% CI 1.7-2.5) BMD를 증가시켰습니다.

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가장 큰 시험인 Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) trial에서 골다공증 폐경 후 여성 7705명에게 라록시펜 60 mg 또는 120 mg 또는 위약을 무작위 할당하여 매일 투약하였습니다. 위약과 비교하여 라록시펜 그룹에서 lumbar spine과 femoral neck BMD가 2-2.7% 증가하였습니다.

Administration of raloxifene at varying doses (30 mg, black dashed line; 60 mg, green line; 150 mg, blue dotted line) resulted in an increase in bone mineral density compared with placebo (black dotted line) in all sites tested over the two-year follow-up period.Data from: Delmas PD, Bjarnason NH, Mitlak BH, et al. Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl J Med 1997; 337:1641.

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SERM, raloxifene, evista의 골절에 대한 효과

라록시펜은 vertebral Fx의 위험을 줄입니다. 그러나 nonvertebral Fx를 줄이지 못한 것으로 나타났습니다. 예를 들면, 라록시펜과 위약을 비교한 메타 분석에서 라록시펜은 지속적으로 폐경 후 여성에서 vertebral Fx 위험을 줄였습니다 (odds ratio [OR] 0.6, 95% CI 0.5-0.7). 가장 큰 임상 시험인 MORE trial에서 baseline과 치료 36개월 후 일부 6828명을 대상으로 lumbar spine radiographs를 시행하였는데 60 mg과 120 mg을 투여 받은 여성에서 각각 6.6%, 5.4%의 vertebral fractures가 새롭게 발생한 반면, 위약 그룹에서는 10.1%의 vertebral fractures가 발생했습니다. Nonvertebral Fx의 위험은 세 그룹 모두 유사했습니다.

 

The cumulative proportion of women with at least one incident VFx at four years. Women with or without prevalent VFxs and who had a baseline and any follow-up radiograph were treated with placebo, or raloxifene 60 mg/day or 120 mg/day.

(A) Total study population (n = 6828).

(B) Women (n = 5077) who reported no use of other bone-active agents in year 4. The numbers above each bar indicate the number of women in each group who had a new VFx.

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정리

1. 라록시펜 is a reasonable alternative to bisphosphonates for postmenopausal women with osteoporosis (low bone mineral density [BMD, T score <-2.5] and no fragility fractures) who cannot tolerate or are not candidates for any bisphosphonates or for postmenopausal women with osteoporosis who are also at high risk for invasive breast cancer.

2. 라록시펜은 폐경 후 여성에서 vertebral Fx의 위험을 줄입니다.

3. 라록시펜은 폐경 전 여성에서는 에스트로겐의 뼈에 대한 효과를 막고 골밀도를 감소시키기 때문에, 폐경 전 여성에서 골다공증 예방과 치료 목적으로 사용해서는 안됩니다.

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Ref. UpToDate 2024.01.14