연쇄상구균의 virulence factor로서 M 단백질과 연쇄상구균 인두염에서 항생제

• GAS → Group A beta-hemolytic streptococcus.
• GAS의 특정 strains은 침습적 감염을 더 일으킬 수 있습니다.
• 소수 M-types의 GAS가 (1, 3, 4, 6, 28) 침습적 감염의 약 50%를 차지함. 남은 50%는 nontypeable strains을 포함한 여러 다양한 strains이 원인입니다.

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GAS는 S. pyogenes라고도 불리며 6가지 질환을 일으킵니다.

1. 국소 침입과 외독소 분비에 의한 질환

1) Streptococcal pharyngitis

2) Streptococcal skin infection

3) Scarlet fever

4) Streptococcal toxic shock syndrome

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2. 지연성 항체 매개에 의한 질환

1) Rheumatic fever

2) Glomerulonephritis

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★★ Group A Streptococcus의 virulence factor로는 capsule, M protein, M-like proteins, F protein, pyogenic extoxins, streptolysin S, streptolysin O, streptokinase, DNase, C5a peptidase가 있고 이 중 M 단백질에 대한 내용 정리​

- M protein -

GAS의 주된 독성 인자로서 보체계의 활성을 억제하고 탐식과정에서 균을 보호하는 역할을 함. 그러나 plama cell에서 M protein에 대한 항체를 생성함.

• 이 단백질은 alpha helix에 복합된 2개의 polyeptide chains으로 구성되어 있음.
• Carboxy terminus는 세포벽과 cytoplasmic membrane에 붙어 있고 amino terminus는 세포 표면 위로 노출되어 있음.
• Carboxy terminus는 구조가 잘 보존되어 있어 모든 M serotypes을 공유하지만 amino end는 80종 이상의 M serotypes마다 항원 다양성을 가지고 있음.
• M 단백질은 phagocytosis로 부터 streptococcus를 보호하는 주된 구조적 요소임.
• M 단백질은 alternative complement pathway에서 regulatory protein인 혈청 베타-글로불린 factor H와 결합함. C3b는 opsonization을 매개하는데 factor H가 C3b를 불안정하게 만드므로 M 단백질 부위에 있는 세포 표면에 결합한 C3b가 factor H에 의해 분해됨.
• 특별한 M serotype은 류마티스 심장질환과 glomerulonephritis와 관련이 있음. 이에 대한 한 설명은 이것이 자가면역질환을 대변한다는 사실임. 이 가설을 지지하는 내용으로 동일한 아미노산 배열이 심장 tropmyosin, 심장 muscle sarcolemma, glomerular basement membrane antigens에서 입증되었음.

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★ S. pyogenes (GAS)가 일으키는 질환...다시 정리

: Pharyngitis, scarlet fever, pyoderma, erysipelas, cellulitis, necortizing fasciitis, streptococcal toxic shock syndrome, bacteremia, rheumatic fever, glomerulonephritis

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가이드라인마다 다르지만 이 알고리즘은 크게 Infectious Diseases Society of America, American Heart Association, American Academy of Pediatrics와 일치함

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• GAS에 의한 인후염 치료의 TOC는 페니실린임. 효과가 좋고 안전하며 narrow spectrum을 가진 저렴한 약제임.
• 임상적으로 검출한 GAS 균주 사이에 저항성은 증명되지 않았으므로 거의 잘 치료된다고 보면 됨.
• GAS 인후염에서 연구되었고 급성 류마티스열의 발생률을 줄인 유일한 항생제가 페니실린임.
• 대부분 성인 환자에서 경구 페니실린 V 500 mg을 10일 동안 하루 2-3회 투여함. 경구 아목시실린이 대안이 되는 약제임.

● 성인 연쇄상구균 인후염 치료에서 항생제 : 일부 표

! 여기서 언급되는 페니실린 V와 아목시페니실린의 카테고리 정리

• 페니시린 항생제는 이렇게 분류함

1) 천연산 페니실린 2) penicillinase-저항 페니실린 3) 아미노페니실린 4) 카복시페니실린 5) Ureidopenicillin

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• 페니실린 V는 천연산 페니실린에 해당하고, 아목시실린은 aminopenicillin에 해당함.
• 천연산 페니실린으로는 benzylpenicillin인 페니실린 G, procaine penicillin G, Benzathine penicillin G, penicillin V가 있고, aminopenicillin으로는 엠피실린, 아목시실린이 있음.

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• 페니실린V는 처방해 본 적은 없음. 우리나라에서 유통되지 않은 것 같음. 따라서 이에 대해 자세히 언급하는 것은 적절하지 않음.
• 페니실린 V의 대안적 항생제로 아목시실린이 언급되어 있고 실제로 가장 많이 사용함.
• Amoxicillin은 aminopenicillin 분류에 해당되는 항생제이고 아미노페니실린이 가지는 페니실린 카테고리 안에서 가지는 의미는 이것이 페니실린으로서 H. influenzae, E. coli, Proteus mirabilis와 같은 그람음성 막대균에 대한 항균력을 가지는 최초의 페니실린이었다는 점.
• 모든 아미노페니실린의 항균 효과는 비슷하지만 베타-lactamase에 안정적이지 않다.
• 아목시실린은 엠피실린보다 위장관 흡수율이 높아 비슷한 용량으로 2-2.5배 높은 혈중 농도에 도달한다. 아목시실린은 음식으로 인한 위장관 흡수가 크게 저하되지 않는다. 생체 이용률이 높으므로 경구용 아미노페니실린 사용이 필요한 경우 엠피실린보다 아목시실린을 선택한다.

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★ 따라서 연쇄상구균 인후염이 의심된 경우 외래에서 1차로 선택하는 항생제는 아목시실린입니다.

★ 1세대, 2세대, 3세대 세팔로스포린으로도 치료가 잘 됩니다. 그러나 TOC는 아목시실린입니다.

★ 페니실린에 대한 대안으로는 세팔로스포린, 클린다마이신, 매크로라이드가 있습니다.

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★ 치료 기간은?

• 7일? 14일?
• 보통 10일을 권고하지만 아주 초기에 치료를 시작한 경우 5일만에 완전히 증상 관해와 병변 치유 소견을 보이기도 합니다. 이럴 때 고민이 됩니다. 권고 10일이므로 5일 더 약을 복용시킬지 아니면 치료를 종료할지...
• 비록 증상이 항생제 치료 며칠 이내에 개선된다 할지라도 oropharnx에서 GAS를 발멸하는 비율은 5-7일 치료했을 때보다 10일 치료했을 때 더 높은 것 같습니다. 그래서 10일 항생제 치료를 권고합니다. 면역학적 합병증은 oropharynx에 있는 GAS의 존재와 관련이 있고 중증이 될 수 있기 때문에 10일 치료가 신중한 결정입니다.

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★ Amoxicillin/lavulanate을 사용한다는 것은?

• 단순 아목시실린보다 더 잘 치료됨
• Clavulate를 붙인다는 것은 항균력을 아주 많이 증가시킨 것임. S. aureus에 대한 아목시실린 MIC가 256이라면 amoxicillin/clavulanate MIC는 1임.
• 또한 아목시실린으로 치료하였으나 증상이 지속되거나 재발하였다면 아목시실린/클라블라네이트를 선택하면 됨. 보통 증상이 지속되거나 재발하는 경우 처음 사용했던 항생제보다 더 큰 bata-lactamase stability를 갖는 항생제를 선택하는데 그러한 항생제가 바로 amoxicillin/clavulanate, 1세대 세팔로스포린임. 같은 원리로 애초에 1세대 세팔로스포린을 사용하였는데 증상이 지속되거나 재발하였다면 2세대, 3세대 세팔로스포린 항생제를 선택하면 됨.

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● 성인 연쇄상구균 인후염 치료에서 항생제 : 전체 표

Antibiotic class	Drug	Dosing in adults*	Advantages	Disadvantages
Penicillins (preferred)	Penicillin V	500 mg orally two to three times daily for 10 days	Narrow spectrum No documented resistance Low cost	Three-times-daily dosing; however, twice-daily regimen appears to be as effective as thrice daily[1]
	Amoxicillin*	500 mg orally twice daily for 10 days 1000 mg (immediate release) once daily for 10 days	Also available as once-daily extended-release tablet¶
	Penicillin G benzathine* (Bicillin L-A)	1.2 million units IM as a single dose	Can be given as a single dose Ensured adherence Only drug studied for prevention of acute rheumatic fever	Variable availability High cost Injection site pain
Cephalosporins (potential alternatives for mild reactions to penicillinΔ)	Cephalexin* (first generation)	500 mg orally twice daily for 10 days	High efficacy rate Narrower spectrum than later-generation cephalosporins	Broader spectrum than penicillin Greater potential to induce antibiotic resistance
	Cefadroxil* (first generation)	1 g orally daily for 10 days	Once daily High efficacy rate Narrower spectrum than later-generation cephalosporins	Broader spectrum than penicillin Greater potential to induce antibiotic resistance
	Cefuroxime* (second generation)	250 mg orally twice daily for 10 days	High efficacy rate Narrower spectrum than later-generation cephalosporins	Broader spectrum than penicillin and first-generation cephalosporins Greater potential to induce antibiotic resistance
	Cefpodoxime* (third generation)	100 mg orally twice daily for 5 to 10 days	High efficacy rate FDA approved for 5-day course	Broader spectrum than penicillin and earlier-generation cephalosporins Greater potential to induce antibiotic resistance
	Cefdinir* (third generation)	300 mg orally twice daily for 5 to 10 days or 600 mg orally once daily for 10 days	Once-daily option High efficacy rate FDA approved for 5-day course	Broader spectrum than penicillin and earlier-generation cephalosporins Greater potential to induce antibiotic resistance
	Cefixime (third generation)	400 mg orally once daily for 10 days	Once daily High efficacy rate	Broader spectrum than penicillin Greater potential to induce antibiotic resistance
Macrolides (alternatives for patients with anaphylaxis or other IgE-mediated reactions or severe delayed reactions to penicillinΔ)	Azithromycin	12 mg/kg/day (maximum 500 mg/dose) 5 days◊	Once daily	Growing rates of resistance Rarely associated with prolonged QT interval and TdP
	Clarithromycin*	250 mg orally twice daily for 10 days		Growing rates of resistance Greater gastrointestinal side effects than azithromycin Causes CYP3A4 drug interactions Rarely associated with prolonged QT interval and TdP
Lincosamides (alternative when macrolide resistance is a concern and penicillins and cephalosporins cannot be used)	Clindamycin	300 mg orally three times daily for 10 days		Growing rates of resistance High side-effect profile (ie, gastrointestinal)

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참고문헌

1. 항생제의 길잡이, 제3판, 대한감염학회

2. Medical microbiology, Mosby, 3rd edition

3. UpToDate 2023.01.22