심부전의 치료 [1] [2022 심부전 진료지침]

권고 종류

1 해야 한다. 권고한다

> 2a 타당하다. 도움이 될 수 있다

> 2b 고려할 수 있다

> 3 추천되지 않는다

​

가이드라인을 읽을 때 의식하면서 보는 부분인데

이번 2022 심부전 진료지침에는 이에 대한 언급이 있습니다.

​

한글 표현에 해당하는 영어 표현은 다음과 같습니다.

1 Should be. be indicated. be recommended. be usful. be effective. be beneficial​

> 2a reasonable. can be useful. ​can be effective. can be benefical

be probably recommeded/indicated

> 2c may be reasonable. may be considerd. usefullness/effectiveness is unknown/unclear/uncertain

> 3 be not recommeded, be not indicated/useful/effectiveness/beneficial. should not be. potentially harmful. cause harm

​

◆ 심부전의 정의와 진단 [2022 심부전 진료지침]

https://blog.naver.com/sjloveu2/222847748116

​

* ARNI 또는 ACEI에 대한 내약성이 없는 경우 ARB를 대체제로 권고한다.

** 박출률 감소 심부전 환자에서 임상적 이득이 확인된 베타차단제(본문 참조).

¶ 부록 21, 22장 참조. † 중증 심부전의 정의: 53장 참조.

1. 박출률 감소 심부전(HFrEF) 환자의 표준 약물치료

(1) 약물치료의 목표

심부전 표준 약물치료는 박출률 감소 심부전 환자의 기초로 기구치료 (device therapy) 시행 전에 반드시 구현되어야 하며, 비약물 중재치료 이후에도 지속적으로 유지되어야 한다. 박출률 감소 심부전 환자의 중요 치료 목표는 ① 사망률 감소, ② 심부전 악화에 의한 반복적인 재입원 감소, 그리고 ③ 기능적 임상 상태와 삶의 질의 개선이다. 이러한 목표를 달성하기 위한 일반적 치료전략은 아래 그림 1과 같다.

​

(2) 약물치료의 원칙

박출률 감소 심부전 치료와 관련한 중요 무작위전향연구는 1980년 전후부터 시작되었으며, 생존률 개선과 심부전 재입원율 감소를 증명한 주요 네 가지 약물은 안지오텐신전환 효소억제제 (angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACEI) 또는 안지오텐신수용체차단제 (angiotensin receptor blocker, ARB) 또는 안지오텐신수용체-네프릴리신억제제 (angiotensin receptor-neprilysin inhibitor, ARNI), 베타차단제 (beta-blocker, BB), 염류코르티코이드 수용체 길항제 [알도스테론 길항제, mineralocorticoid receptor antagonists], SGLT2 억제제 (Sodium Glucose Co-Transporter 2 inhibitor, SGLT2I)이다. 이러한 연구들은 주로 기존의 표준약제 사용을 대조군으로 진행되었으며, 특히 최근 알도스테론 길항제, ARNI, SGLT2 억제제 연구는 대부분의 심부전 환자들이 표준약제인 레닌-안지오텐신-알도스테론계 차단제와 베타차단제를 사용하고 있던 점을 고려한다면, 새롭게 발생한 박출률 감소 심부전 환자에서 특정 표준약제의 우월성보다는 생존율 개선과 재입원율 감소라는 심부전 치료 고유의 목표의 실현을 위한 접근이 중요하다. 실제 심부전 표준약제 간 우선순위를 검증할 수 있는 연구는 없으며, 사망률 개선을 증명한 약물들은 심부전의 병태생리 측면에서 상호 보완적인 약리작용이 있다. 최근의 메타분석 결과는 순차적으로 약물을 추가하는 고식적인 전략보다는 상호 보완적인 심부전 약물을 적절히 조합하여 투여하는 것이 임상적 이득이 높다고 판단할 수 있게 한다. 따라서 새로운 심부전 약물치료 권고안은 사망률 감소와 재입원율 감소를 최대한 달성할 수 있는 근거를 중심으로 제시하고자 한다.

​

(3) 표준 치료 약물

안지오텐신전환효소억제제/ARNI, 안지오텐신수용체차단제, 베타차단제, SGLT2 억제제는 생존율을 향상시키고 심부전 재입원율을 감소시키며 증상을 개선시킨다. 따라서 이 약제들은 박출률 감소 심부전 환자에서 금기가 없거나 환자의 수용성이 없는 경우를 제외하고는 표준치료로 시작되어야 한다. SGLT2 억제제를 제외한 세 가지 계열의 약제는 반드시 점진적 증량을 통하여 심부전 임상연구에서 증명된 용량 또는 최대 수용 용량 (maximally tolerated dose)까지 도달하여야 한다. ARNI는 안지오텐신전환효소억제제를 포함한 표준치료에도 증상이 지속되는 경우 대체제로 권고할 수 있으나, 박출률 감소 만성심부전 환자를 대상으로 한 무작위 임상연구결과에서 사망률 및 재입원율 개선이 확인된 근거를 기반하여, ARNI는 안지오텐신전환효소억제제에 비하여 일차치료로 권고 한다 (Class I).1–5 안지오텐신수용체차단제는 안지오텐신전환효소억제제 또는 ARNI 사용이 어려운 경우에 심부전치료 목표 달성을 위하여 사용하는 것이 도움이 될 수 있다. SGLT2 억제제인 다파글리프로진 (dapagliflozin)과 엠파글리프로진 (empagliflozin)은 심부전 표준치료제인 안지오텐신전환효소억제제/ARNI/베타차단 제/알도스테론 길항제를 유지하고 있는 박출률 감소 심부전 환자에서 심혈관 사망률과 재입원 율을 감소시켰다.6,7 따라서 당뇨병 동반 여부와 무관하게, 금기가 없거나 환자의 수용성이 없는 경우를 제외하고는, 다파글리플로진 또는 엠파글리플로진이 박출률 감소 심부전 환자에서 권고된다(Class I). 고리형 이뇨제의 경우 심혈관 사망과 재입원율 감소의 임상적 증거는 부족하나 체액과다 심부전 환자의 일차치료제로 권고된다 (Class I).

​

(4) 새롭게 발생한 유증상의 박출률 감소 심부전 환자의 약물치료 시작

새롭게 진단된 박출률 감소 심부전(Stage C) 환자의 치료에서 ARNI/안지오텐신전환효소억제제, 베타차단제, 알도스테론 길항제, SGLT2억제제 중 우선적인 사용과 관련하여 이를 증명할 수 있는 무작위 전향적 연구는 없다. 안지오텐신전환효소억제제와 베타차단제와 관련하여, 초기 심부전 연구에서는 레닌-안지오텐신계 차단제를 먼저 사용한 연구가 대부분이었으나, 베타차단제를 먼저 사용한 CIBIS III 연구에서 사망과 재입원을 포함한 임상적 결과에서 차이가 없는 결과에서 보듯이, 대부분의 박출률 감소 심부전 환자의 치료에서 ARNI/안지오텐신전환효소억제제와 베타차단제가 모두 시작 되는 것을 강조하고 있다.8 환자의 특성에 따라 동시 또는 한쪽을 우선적으로 사용할 수 있으나 중요한 점은 재형성 억제와 심기능 호전을 위하여 시작과 무관하게 두 계열의 약제는 최대 수요 용량 혹은 목표 용량까지 증량이 필수적이다라는 점이다. SGLT2 억제제는 급성기 환자에서 자료가 제한적이나 안정형 심부전 환자에서는 좀 더 폭넓은 환자군에서 증량 없이 사용할 수 있으며 수용성이 좋은 장점이 확인되어 초기에 사용이 용이하며 증상의 완화뿐만 아니라 임상적 이득이 조기부터 확인된다는 점에서 초기 사용을 권고한다.9,10 따라서 일차적으로 안지오텐신전환효소억제제/ARNI, 베타차단제, 알도스테론 길항제, SGLT2 억제제는 초기부터 사용을 권고하며, 치료적 증량이 필요한 약제는 환자의 수용성을 고려하여 가능한 짧은 간격으로 증량을 시도해야 하고, 가능한 3-6개월 이내에 각 약제가 도달할 수 있는 최대 용량까지 증량을 권고한다.11–13

​

(5) 기구치료와 2차 약제

기구치료 전 1차 약제가 충분히 적용되었는지 검토가 필요하며 적절한 일차치료 약제에도 좌심실 수축기능이 35% 이하면서 심부전 증상 [뉴욕심장학회 (NYHA) 기능등급 II]이 지속되는 경우 ICD 또는 CRT-D/P를 시행한다. 증상이 지속되는 경우 2차 약제를 환자의 임상적 특징에 따라 ivabradine, vericiguat, hydralazine/ isosorbide dinitrate, digoxin을 추가할 수 있다.

​

(6) 치료 경과 중 좌심실 박출률이 40% 이상 으로 호전된 경우

증상과 징후가 있고 좌심실 박출률이 40% 이하로 측정된 환자가 치료 후 추적 검사에서 박출률이 40% 이상이며, 이전 검사 대비 10% 이상 향상된 경우, 또는 박출률이 50% 이상으로 향상된 경우에 박출률 회복 심부전 (Heart failure with recovered EF)으로 분류한 일부 가이드라인이 있다. 하지만 좌심실 박출률이 향상되었다고 해서 기능 이상이 완전히 회복되지 않았을 가능성이 높고 심부전 상태를 벗어 났다고 보기 어려운 관계로 ‘회복’이라는 용어는 부적절한 점이 있다. 소규모 임상 연구에서 심부전 치료 후 박출률이 향상된 환자군에서 무작위 배정하여 치료를 중단하였을 경우 6개월 이 내 45%에서 다시 좌심실 기능이 악화되거나 심부전 증상이 심해졌다. 즉 치료 후 박출률이 향상된 경우 이를 독립된 질환군으로 분류하기보다는 박출률 감소 심부전이 치료 후 ‘호전’된 상태로 판단하는 것이 타당할 것이며 표준치료를 지속하는 것을 권고한다.14

​

1. 안지오텐신전환효소억제제

안지오텐신전환효소억제제는 좌심실 박출률 감소 심부전 환자의 증상을 호전시키며, 사망률과 재입원율을 낮춘다. 이러한 효과는 이전에 심부전 증상이 있었거나, 현재 증상이 있는 경우, 증상의 중증도 및 관상동맥질환 동반 여부와 상관없이 모두 확인되었다. 증상이 있는 좌심실 박출률 감소 심부전 환자에서 에날라프릴은 총사망률을 16-27% 감소시키는 것으로 확인되었다.15,16 뉴욕심장학회 (NYHA) 기능등급 II-IV의 좌심실 박출률 감소 심부전 환자에서 리시노프릴의 저용량과 고용량에 따른 효과를 관찰한 연구에서는 고용량을 사용한 군에서 전체 원인 사망률과 심부전 재입원율이 15% 더 감소하였다.17 무증상의 좌심실 박출률 감소 심부전 환자에서도 에날라프릴이 심부전으로 인한 사망률 및 재입원율을 20% 감소시켰으며,18 이후 다양한 안지오텐신 전환효소억제제(캅토프릴, 리시노프릴, 페린도프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 트란돌라프릴)에서 그 효과가 증명되었고, 현재까지는 약제의 종류 에 따른 차이는 없는 것으로 여겨지고 있다.19,20 그러나 과거에 투약 중 심한 혈관부종이 발생한 적이 있었거나 임신하였을 경우에는 절대 투여하지 말아야 하며, 수축기 혈압이 80 mmHg 이하로 매우 낮거나 크레아티닌이 3 mg/dL 이상, 양측 신동맥 협착 혹은 혈청 칼륨 이 5 mEq/L 이상인 경우에는 투약을 매우 조심스럽게 결정해야 한다. 초기에는 저용량부터 시작하여 서서히 증량해야 하며, 투약 1-2 주 이내에는 혈청 칼륨을 포함한 신장기능검사를 해야 한다. 약과 관련된 부작용은 대부분 안지오텐신전환효소억제에 따른 안지오텐신 억제와 키닌 분해 억제와 관련이 있다. 기침이 가장 흔하고 투약 환자의 20%까지 나타날 수 있으며, 국내 환자에서 기침이 더 많은 것으로 알려져 있다.21 일부에서는 심한 혈관부종이 발생할 수 있지만 대부분의 심부전 환자들이 투약에 내약성을 보인다.

​

생존율 평가를 위해 수행되었던 임상연구에 서는 안지오텐신전환효소억제제를 사전 목표용 량까지 가능한 최대로 증량하였으므로, 이전에 증상이 있었거나 현재 증상이 있는 좌심실 박출 률 감소 심부전 환자에서 금기증이 없다면 안지오텐신전환효소억제제를 사용해야 하고, 심혈관 사건을 줄인 것으로 보고되었던 목표 용량 (캅토프릴 50 mg 1일 3회, 에날라프릴 10-20 mg 1일 2회, 리시노프릴 20-40 mg 1일 1회, 라미프릴 5 mg 1일 2회)까지 가능한 한 올려야 한다.

​

2. 안지오텐신수용체차단제

안지오텐신수용체차단제는 안지오텐신전환 효소억제제의 제한점, 즉 안지오텐신전환효소 억제제가 레닌-안지오텐신계를 차단하더라도 다른 시스템 (비전환효소계)을 통해 안지오텐신 II가 지속적으로 생성되며, 키닌 분해를 억제하여 기침과 혈관부종의 부작용을 발생시키는 두 가지 제한점을 이론적으로 극복할 수 있는 레닌-안지오텐신계 차단제이다.

​

NYHA 기능등급 II-IV의 좌심실 박출률 감소 심부전 환자에서 발사르탄은 총사망률에는 영향이 없었지만 복합 종말점인 사망률 또는 재입원율을 13% 감소시켰다.22 칸데사르탄은 안지오텐신전환효소억제제의 사용과 상관없이 전체적으로 연구 종말점의 감소 효과가 있었으며,23 특히 부작용으로 안지오텐신전환효소억제제를 사용하지 못하였던 군에서 사용하였을 경우 복합 종말점인 심혈관 사망률 또는 재입원율 을 30% 감소시켰다.24 로자탄의 저용량 대비 고용량 투여에 따른 효과를 비교한 연구에서는 고용량군에서 저용량군에 비해 복합 종말점인 사망률 또는 재입원율이 10% 감소하였다.25

​

국내 심부전 코호트자료 (KorAHF)에 따르면, 좌심실 박출률 감소 심부전 환자 중 퇴원 시 안지오텐신수용체차단제 사용군은 안지오 텐신전환효소억제제 사용군에 비해 27개월 추적 중 총사망률은 유의한 차이가 없었고 (29.1% 대 28.9%), 레닌-안지오텐신계 억제제를 사용 하지 않았던 군 (40.2%)보다는 유의하게 낮았다 (보정 후 HR 0.71, P ＜0.001). 한편, 안지오텐신수용체차단제 사용군은 안지오텐신전환효 소억제제군에 비해 1년 내 약제 중단률이 유의하게 낮았다 (20.8% 대 33.6%, P ＜0.001).26 안지오텐신수용체차단제 역시 안지오텐신 전환효소억제제와 같이 임신하였을 경우에는 절대 투여하지 말아야 하며, 수축기 혈압이 80 mmHg 이하로 매우 낮거나 크레아티닌이 3 mg/dL 이상, 양측 신동맥 협착 혹은 혈청 칼륨 이 5 mEq/L 이상인 경우에는 투약을 매우 조심스럽게 결정해야 한다. 안지오텐신전환효소 억제제 투여 중 발생한 혈관부종 혹은 기침으로 투여가 어려울 경우 대체 약물로 사용할 수 있 으나 일부에서는 혈관부종 혹은 기침이 나타날 수 있다.

​

이전에 증상이 있었거나 현재 증상이 있는 좌심실 박출률 감소 심부전 환자에서 특히 안지오텐신전환효소억제제에 내약성이 없는 경우, 금기증이 없다면 안지오텐신수용체차단제를 사용해야 한다. 또한 안지오텐신수용체차단제 역시 무작위 임상연구에서 생존율 향상을 관찰했던 목표 용량 (칸데사르탄 32 mg 1일 1회, 발사르탄 160 mg 1일 2회, 로자탄 150 mg 1일 1회)까지 가능한 올려야 한다. 그러나 좌심실 박출률 감소 심부전 환자에서 안지오텐신전환 효소억제제 대신에 안지오텐신수용체차단제의 우선 사용을 고려하였던 대규모 연구는 전술한 발사르탄 연구가 유일하므로 (Val-HeFT),22 이에 대한 임상적 근거는 아직 부족하다.

​

3. 안지오텐신수용체-네프릴리신억제제 (ARNI)

사쿠비트릴/발사르탄은 네프릴리신과 안지오텐신 수용체의 이중 억제제(dual inhibitor)로서, 네프릴리신 억제제 사쿠비트릴 (AHU377) 과 안지오텐신수용체차단제인 발사르탄의 작용기를 가지고 있는 최초의 안지오텐신수용체-네프릴리신억제제 (ARNI) 계열 약제로 심각한 혈관부종의 위험을 최소화하도록 설계되었다. 이 중 네프릴리신이라 불리는 중성 엔도펩티다제는 나트륨이뇨펩타이드, 브라디키닌 등 여러 내 인성 혈관 활성 펩타이드를 비활성화시킨다. 네프릴리신의 억제는 내인성 혈관 활성 펩타이드의 비활성화를 저해하여 체내 농도를 증가시키고 이는 결국 혈관 확장, 나트륨 배설항진, 세포사멸 감소, 섬유화 예방 등의 효과로 불리한 작용을 하는 신경 호르몬의 과도한 활성화를 막는다.27,28 실제로 사쿠비트릴/발사르탄의 사용은 심장재형성의 역전, 좌심실 박출률 및 이완 기능의 향상과 좌심실, 좌심방 용적의 감소 효과를 보였다.29,30

​

PARADIGM-HF 연구는 4주 이상 안정적으로 안지오텐신전환효소억제제 또는 안지오텐신수용체차단제를 포함한 진료지침 기반 적정 치료를 받던 좌심실 박출률 40% 이하인 심부전 환자 (NYHA 기능등급 II-IV) 총 8,442명 (81명의 한국인 포함)을 대상으로 한 무작위 임상연구이다. 안지오텐신전환효소억제제 에날라프릴 (10 mg씩 2회/일)군과 사쿠비트릴/발사르 탄 (200 mg씩 2회/일)군을 비교했으며, 에날라 프릴군 대비 사쿠비트릴/발사르탄군이 심혈관 원인 사망 위험도 20%, 심부전 입원율 21%, 모든 원인에 의한 사망 위험도 16% 및 돌연 심장사 20%를 감소시켜 27개월 시점에 조기 종료됐 다.1 위 결과에 근거해 국내에서는 만성 심부전 진료지침 2018년 업데이트부터 ARNI의 사용 을 class I으로 권고하고 있으며, 대다수의 만성 심부전 진료지침에서도 유사하다.11,31,32

​

이후, 새로 발생한 심부전 또는 안지오텐 신전환효소억제제나 안지오텐신수용체차단제 를 사용한 적이 없는 환자들을 대상으로 사쿠 비트릴/발사르탄을 레닌-안지오텐신계 차단제의 일차치료제로 시도한 연구들이 후속으로 진행되었다. 심부전 악화로 입원한 좌심실 박출률 감소 심부전 환자 1,002명을 대상으로 진행 된 무작위 임상연구 (TRANSITION study)에서 는 입원 중 (입원 후 중앙값 7일)과 퇴원 후 (입 원 후 중앙값 10일) 사쿠비트릴/발사르탄 사용을 비교하였는데, 10주째 사쿠비트릴/발사르탄 최대 용량 도달율 및 용량 무관 약제 수용률은 양군 간에 차이가 없었다.33 또한 하위 연구로서 신생 심부전 286명과 기존 심부전의 악화로 입원했던 705명을 비교했을 때, 오히려 신생 심부전 환자에서 10주째 목표 용량 도달율이 높았고, 주요 부작용도 적었으며 NT-proBNP 감소는 크고 심부전 재입원율도 낮았다.34

​

급성 심부전으로 입원한 환자에게 에날라프릴 대비 사쿠비트릴/발사르탄의 효과를 검증한 PIONEER-HF 연구에서는 재원 중 혈역학적으로 안정된 후 사쿠비트릴/발사르탄을 사용하는 것이 에날라프릴 대비 4주 및 8주째 NT-proBNP를 유의하게 더 감소시켰고, 새로 발생한 심부전 환자군에서나 안지오텐신전환효소억제제나 안지오텐신수용체차단제를 사용한 적이 없는 환자군에서도 결과는 비슷하게 나타났다.35 후속 연구에서는 8주째 에날라프릴을 사쿠비트릴/발사르탄으로 교체한 군에 비해 처음부터 사쿠비트릴/발사르탄을 사용한 군이 12 주째까지 심혈관원인 사망과 심부전 입원율이 유의하게 낮았다.36

​

현재, 신생 심부전을 포함한 급성 심부전 악화로 입원한 좌심실 박출률 감소 환자를 대상으로 심혈관 원인의 사망과 심부전 입원 등을 일차종말점으로 하는 ARNI를 이용한 대규모 무 작위 임상연구과는 없다. 하지만, 일련의 임상 연구 결과들을 종합할 때 신생 심부전을 포함한 급성 심부전 악화로 입원한 환자나 안지오텐신 전환효소억제제나 안지오텐신수용체차단제를 사용한 적이 없는 환자들에게 처음부터 ARNI 를 사용하는 것은 그 임상적 이득이나 치료의 단순화, 수월성 등 측면에서 유리하여 1차 치료제로 사용하는 것은 타당하다. ARNI의 일반적인 금기나 주의사항은 안지오텐신전환효소억제제나 안지오텐신수용체차단제 사용 때와 같다. 특히, 사쿠비트릴/발사르탄으로 교체하기 전 이미 안지오텐신전환효소억제제를 사용하고 있 었던 경우, 혈관부종의 위험을 피하기 위해 최소 36시간의 휴약 기간이 필요하다.

​

베타차단제는 HFrEF 심부전 환자의 사망률과 질환 발생률을 감소시킨다.37–40 국내에서 시행된 레지스트리 연구에서 심부전 환자에서의 베타차단제 사용은 예후를 향상시켰고,41 특히 고령의 HFrEF 심부전 환자에서도 전체 사망위험도를 감소시켰다.42 국내의 다른 연구에 서 HFmrEF 환자 (EF 40-49%)에서 베타차단제 사용은 레닌-안지오텐신-알도스테론계 차단제와 더불어 퇴원 시에 사용하면 전체 사망을 감소시켰다.43 이때 사용된 베타차단제의 복약 순응도가 높을수록 예후가 향상되었다.44

​

베타차단제 중 재입원과 사망을 줄이는 효과가 증명된 약제는 비소프롤롤, 카르베디롤, 메 토프로롤서방정, 네비볼롤이다.37–40 베타차단제를 사용하기 전에 대개는 안지오텐신전환효 소억제제나 이뇨제를 먼저 사용하고, 이들 약제에 추가로 베타차단제를 사용할 경우에 이러한 효과가 증명되었다. 베타차단제는 심부전 증상도 완화시킨다.44 일반적으로, 증상이 있는 박출률 감소 심부전 환자에게 진단이 확정됨과 동시에 되도록 빨리 안지오텐신전환효소억제제와 더불어 베타차단제를 사용하도록 하고 있다.

​

베타차단제를 안지오텐신전환효소억제제 사용 전과 후에 복용하는 것 중 어느 것이 좋은지 는 확실하지 않다.8 역사적으로 안지오텐신전환 효소억제제를 대상으로 한 연구가 베타차단제보다 먼저 시행되어, 과거 서양의 진료 지침은 안지오텐신전환효소억제제를 베타차단제보다 다소 먼저 사용하도록 언급하였다.

​

베타차단제를 사용할 때는 반드시 고용량의 안지오텐신전환효소억제제나 안지오텐신수용 체차단제를 사용할 필요가 없으며, 저용량의 안지오텐신전환효소억제제를 사용하고 있다고 해도 가능한 빨리 베타차단제를 추가하는 것이 좋다.

​

베타차단제는 환자가 임상적으로 안정 상태에 있을 때 (증상 및 활력징후 등) 적은 용량부터 서서히 용량을 올려야 한다. 용량은 환자가 견딜 수 있는 최대 용량까지 올려야 한다. 증량의 기간은 수주에서 수개월이다. 베타차단제를 증량하는 동안 울혈이 발생하는지 확인해야 하며, 울혈이 발생하는 경우 우선 이뇨제를 추가 하거나 이미 이뇨제를 사용하는 경우는 이뇨제 를 증량해야 한다. 베타차단제 복용 중 심부전이 악화되는 경우 가능하면 베타차단제를 유지하고 먼저 이뇨제를 추가 또는 증량한다. 그러나 폐울혈이 심하거나 낮은 심박출량이 심부전 악화의 원인일 때는 베타차단제를 감량하거나 일시적으로 중단한다.

​

비대상성 심부전으로 입원한 급성기 심부전 환자에게는 환자가 혈역학적으로 안정화된 후에 베타차단제를 매우 신중히 시작해야 한다. 급성 심부전일 때 베타차단제의 정확한 시작 시기는 명확하지 않다. 그러나 최근 국내 심부전 등록 연구를 사용한 연구에서, 약제 사용의 시기는 비록 승압제가 필요한 비대상성 심부전으로 입원한 환자라 할지라도 퇴원 전에 베타차단 제를 사용하는 것이 예후를 향상시킨다고 보고하고 있다.45 한국에서 시행된 연구에서, 퇴원 전에 베타 차단제를 처방하더라도 퇴원 시에 맥박이 분당 70회 이상으로 빠른 경우에는 1년 후 사망이 24% 감소하였으나, 분당 70회 미만으로 느린 경우에는 베타차단제가 효과가 없었다.46 퇴원 시 심박수를 60회 기준으로 한 연구에서도 맥박수가 분당 60회 이상인 경우에는 퇴원시 처방이 전체 사망 감소에 효과가 있었으나, 60회 미만인 경우에는 효과가 없었다.47 이는 심부전 환자의 퇴원 전 맥박수가 적을 경우에는 베타차단제의 효과가 제한적일 수 있음을 시사한다. 베타차단제의 비교 연구는 드물다. 국내의 카르베디롤과 비소프롤롤의 비교 연구에서 박 출률 감소 심부전 환자 중 급성 심부전 환자를 대상으로 한 연구에서 두 약제는 사망률에서 차이가 없었다.48 국내 급성 심부전 환자 등록 연구에 따르면 심방세동을 동반한 박출률 감소 심부전 환자에 서 퇴원 시 베타차단제의 사용은 사망 등 예후에 영향을 미치지 않았으나, 박출률 보존 심부 전 환자에서는 심방세동이 동반된 경우에는 6 개월과 1년 사이의 재입원을 줄였다.49 또한 심방세동을 동반한 심부전 환자에서, 베타차단제 를 포함하여 심부전 가이드라인에 부합하는 치료는 환자의 예후를 향상시켰다.44

​

1. 베타차단제 사용 금기

(1) 2도, 3도 방실 차단

(2) 심각한 하지 허혈

(3) 천식 (상대적, 심장 특이적 베타차단제는 매우 조심스럽게 사용 가능. COPD는 사 용 가능)

​

2. 매우 조심스럽게 사용해야 하는 경우

(1) 뉴욕심장학회(NYHA) 기능등급 IV HF

(2) 현재 혹은 최근 4주 이내 심부전 증상의 악화, 심박수 50회/분 미만

(3) 폐울혈, 저혈압 (SBP ＜90 mmHg), 복수, 경정맥압 상승, 심한 말초 부종이 있는 경우에는 체액을 감소시키고 안정화시킨 후 베타차단제를 시작하여야 한다.

(4) 약물 상호작용을 조심해야 한다: 주의해야 할 약물

•Verapamil, diltiazem(이 약물들은 중단 해야 한다.)

•Digoxin

•Amiodarone

•Ivabradine

​

3. 베타차단제 사용의 실제

(1) 베타차단제 용량 올리는 법

- 안정적인 상황에서 소용량부터 시작

- 2주 이상의 간격을 두고 2배로 증량 (필요 시 더욱 천천히)

- 목표 용량까지 증량하나 환자가 참지 못하는 경우 참는 한도 내의 최대 용량까지 증량 - 맥박수, 혈압, 증상(부종, 체중)을 감시한다.

​

(2) 증상이 악화 (피로, 부종, 체중증가) 시에는 이뇨제를 증량하고, 효과가 없으면 베 타차단제를 반용량으로 줄인다.

- 피로감이 심하다면 반용량으로 줄인다. 이후 1-2주 후에 재평가하여 호전 없다고 하면 전문가에게 의뢰한다.

- 심하게 환자가 악화된다면 베타차단제 용량을 반으로 줄이거나 중단한다.

- 맥박이 ＜50회/분이며 증상 악화 시 반으로 용량을 줄이고, 심하다면 중단한다.

- 맥박 저하 시 다른 약제가 같이 사용되고 있는지 확인하여야 한다 (digoxin. amiodarone. ivabradine, diltiazem, verapamil).

- 전도 장애의 감별을 위해 심전도를 찍는다.

- 무증상으로 혈압이 낮을 때는 약물치료를 유지한다.

- 어지럽거나 의식혼미 등의 저혈압 증상 발생 시에는 nitrates, 칼슘통로차단제 및 다 른 vasodilator를 같이 복용하고 있는지 확인하고 이 약들을 감량하거나 중단한다.

- HFrEF 환자에서는 칼슘통로차단제는 꼭 필요하지 않은 경우에는 중단해야 한다. 울혈이나 부종의 증상이 없다면 이뇨제 용 량을 줄인다.

​

​

알도스테론은 레닌-안지오텐신-알도스테론계의 마지막 단계에서 유리되는 물질로 나트륨을 저류시키고 자율신경계의 균형을 저해시키며, 섬유화를 증가시켜 심혈관계 재형성에 관여하는 인자로 심부전의 병태생리에 중요한 역할을 담당한다.50 레닌-안지오텐신계를 차단하는 안지오텐신전환효소억제제나 안지오텐신수용체차단제만으로는 알도스테론을 억제하는 효과가 부족하여51 심부전 환자 치료 시 알도스테론 수용체를 직접 차단하는 염류코르티코이드 수용체 길항제(알도스테론 길항제)를 추가적으로 사용해야 한다. 현재 알려진 염류코르티코이드 수용체 길항제는 스피로놀락톤과 에플레레 논이 있다. 에플레레논은 아직 우리나라에서 사용할 수 없으나, 2020년 10월 에플레레논 성분이 국내에서 허가되었다.

​

알도스테론 길항제는 좌심실 박출률 감소 심부전 환자에서 사망률과 재입원율을 낮추고 증상을 호전시킨다. 이러한 효과는 증상의 중증도 정도 여부와 관계없이 유효하게 나타났다. 박출률 감소 (EF ≤35%) 중증 심부전 [뉴욕심 장학회 (NYHA) 기능등급 III-IV] 환자를 대상으로 시행한 RALES 연구에 의하면 안지오텐신전환효소억제제와 베타차단제의 기존치료에 스피로놀락톤 25-50 mg을 추가하였을 때 전체 사망률을 30%, 심부전 악화로 인한 재입원율을 35% 감소시키고 증상 개선 효과를 보여 주었다.52 중등도의 (NYHA II) 좌심실 박출 률 감소 (EF ≤35%) 심부전 환자를 대상으로 한 EMPHASIS-HF 연구에서는 안지오텐신전환효 소억제제/안지오텐신수용체차단제와 베타차단제를 사용하는 환자에게 부가적으로 에플레레논을 사용하였을 때 심혈관 사망률과 심부전으로 인한 입원율이 37% 감소하였다.53 이외에도 알도스테론 길항제는 65세 이상 고령의 좌심실 박출률 감소 (EF ≤35%) 심부전 환자에서 심부전으로 인한 입원율을 감소시켜 주었다.54 따라서 좌심실 박출률 감소 심부전 환자에서 입원율과 사망률 감소를 위해 알도스테론 길항제의 투 약이 권고된다.

​

급성심근경색증 발생 14일 이내에 좌심실 박출률이 감소된 (EF ≤40%) 환자 중 당뇨병이나 심부전이 동반된 환자들을 대상으로 기존의 약물치료에 에플레레논 25-50 mg을 사용한 EPHESUS 연구에서는 에플레레논을 투약한 군의 심혈관계 사망 및 입원율이 13% 감소함으로써 알도스테론 길항제가 급성심근경색증 이후 심부전에도 효과가 있음이 확인되었다.55

​

스피로놀락톤과 에플레레논 모두 임상적 효과를 보였으나 이 두 가지 약제가 상호 교환 가 능한지, 혹은 알도스테론 길항제가 class effect 를 보이는지에 대해서는 아직 연구가 부족하다.56 스피로놀락톤은 비선택적 알도스테론 길항제로 프로게스테론과 안드로젠 수용체에도 작용하며, RALES 연구에 따르면 남성 환자에서 여성형 유방이나 유방 통증의 비율이 10% 정도로 보고되었다. 에플레레논은 염류코르티코이드 수용체에 선택적인 길항작용을 보이며, EPHESUS와 EMPHASIS-HF 연구에서 보고된 남성 환자의 여성형 유방 발생률은 0.5- 0.7% 정도이다.53,55

​

스피로놀락톤은 하루 12.5-25 mg의 용량으로 시작하고 에플레레논은 하루 25 mg으로 시작하여 두 약제 모두 50 mg까지 증량할 수 있다. 알도스테론 길항제의 부작용으로 고칼륨혈증이 발생할 수 있으므로 투약 시작 전 혈액검사를 시행하여 신장기능 이상 및 전해질 불균형이 있는지 확인해야 하며, 사구체여과율 예측치가 30 mL/min/1.73 m2 미만이거나 혈중 칼륨 농도가 5 mEq/L 이상인 경우에는 약제 투약에 신중해야 한다. 알도스테론 길항제를 시작 또 는 증량한 이후 1주, 4주째에 신장기능 및 칼륨 농도를 평가해야 하며 그 이후에도 정기적 으로 검사하여 용량을 조절해야 한다. 혈청 칼 륨이 5.5 mEq/L, 크레아티닌이 2.5 mg/dL(혹 은 사구체여과율 예측치 ＜30 mL/min/1.73 m2 ) 이상으로 상승한 경우에는 염류코르티코이드의 용량을 절반으로 감량 후 혈액검사를 추적하며, 혈청 칼륨 6.0 mEq/L, 크레아티닌 3.5 mg/dL(혹은 사구체여과율 예측치 ＜20 mL/ min/1.73 m2 ) 이상으로 상승한 경우에는 약제 중단 후 전문가와 상의가 필요하다.

​

나트륨-포도당 공동수송체2 (SGLT2) 억제제는 좌심실 박출률 감소 심부전 환자에서 당뇨병 유무와 상관없이 심부전으로 인한 입원위 험의 감소와 생존율 증가뿐만 아니라 삶의 질을 향상시킬 수 있다. 심박출률이 40% 이하인 심부전 환자를 대상으로 시행된 SGLT2 억 제제에 대한 대규모 임상연구로는 다파글리 플로진 (dapagliflozin)을 이용한 DAPA-HF 와 엠파글리플로진 (empagliflozin)을 이용한 EMPEROR-Reduced 연구가 있다.

​

DAPA-HF 임상연구는 적정약물치료를 받는 보행 가능한 박출률 감소 심부전 환자에서 위약 대비 다파글리플로진이 사망률이나 유병률에 미치는 장기간의 치료효과에 대해 분석하였다.7 본 임상연구에 참여한 환자들은 뉴욕심장학회(NYHA) 기능등급 2-4단계로 적정약 물치료를 받았음에도 불구하고 좌심실 박출률 이 40% 이하인 환자들이다. 대상 환자들은 혈중 NT-proBNP가 상승되어 있고 eGFR이 30 mL/min/1.73 m2 이상이었다. 다파글리플로진 치료는 일차 복합 종료점인 심부전 악화와 심혈 관계 사망을 26% 감소시켰다. 추가적으로, 다파글리플로진은 전체 사망률을 감소시키고, 심 부전 증상을 경감시키며, 신체활동과 삶의 질을 호전시켰다. 이러한 이득은 약물 투여를 시작한 초기에 나타났으며 절대위험도 감소는 매우 컸다. 생존이득은 당뇨병 유무나 당화혈색소 값의 변화에 따라 차이를 보이지 않았다. E

​

MPEROR-Reduced 임상연구에서는 적정약물치료에도 불구하고 NYHA 2-4단계의 증상이 있고, 좌심실 박출률이 40% 이하인 환자를 대상으로 엠파글리플로진 치료가 일차 복합 종료점인 심혈관계 사망과 심부전에 의한 입원을 25% 감소시켰다.6 이 임상연구는 eGFR ＞20 mL/min/1.73 m2 인 환자들을 포함하였는데, 일부 환자에서 eGFR의 감소가 더 디게 진행하는 것을 확인하였으며 삶의 질 평가도 호전되었다.57 EMPEROR-Reduced 연구에서는 심혈관계 사망이 유의하게 감소하지 않았지만, 최근 DAPA-HF와 EMPERORReduced 연구를 메타분석한 결과에서 심혈관계 사망감소의 효과를 보였으며 연구 간 이질성을 보이지는 않았다.10 이러한 결과를 종합하여 이번 유럽심장학회 진료지침에서는 좌심실 박출률 감소 심부전 환자에서 가장 높은 등급으로 권고되고 있는 안지오텐신전환효소억제제/안지 오텐신수용체-네프릴리신억제제 (ARNI), 베타 차단제 및 염류코르티코이드 수용체 길항제와 함께 SGLT2 억제제인 다파글리플로진과 엠파글리플로진을 당뇨병 유무와 상관없이 조기에 동시적으로 사용하도록 권고하고 있다. 특히 이뇨제와 병합요법은 울혈을 감소시키는 부가적인 효과를 제공하기 때문에 고리작용 이뇨제의 요구량을 감소시킬 수 있다.58 박출률 경도 감소 심부전과 박출률 보존 심부전 환자에서 SGLT2 억제제의 역할에 대해서 는 Chapter 24, 25에 기술하였다.

​

SGLT2 억제제를 시작할 때 몇 가지 고려해야 할 사항이 있다. 우선 초기 신장기능을 평가하고 이를 정기적으로 모니터링해야 한다. 약물 복용 초기에 eGFR이 약간 감소하는 것으로 알려져 있으나, 가역적이므로 약물을 초기에 중단할 필요는 없으며, 오히려 장기적으로는 신장 기능 보호효과가 있다고 보고되고 있다. 당뇨병 환자인 경우 혈당을 정기적으로 모니터링하고, 저혈당이 발생하는 경우에는 약물상호작용을 고려하여 SGLT2 억제제가 아닌 다른 당뇨 약제를 변경해야 하며, 케톤산증의 위험요소를 찾아서 가능하면 교정하도록 한다. 이뇨제를 복용 중이거나 고령이나 취약한 환자에서는 체액 상태를 정기적으로 모니터링해야 하며, 생식기의 진균감염 재발위험을 높일 수 있으므로 증상과 증후를 모니터링해야만 한다. 약제 사용 시 금기사항은 1) 이 약물에 알러지 반응이나 다른 부작용이 알려진 경우, 2) 임신 혹은 임신의 위험이 있거나 모유수유를 하는 경우, 3) eGFR ＜20 mL/min/1.73 m2 인 경우, 4) 저혈압 증상이 있거나 수축기 혈압이 95 mmHg 미만인 경우이다.

​

체액량을 평가하고 적절한 체액 균형을 유지하는 것은 수축기능 부전의 동반 여부와 관계없이 심부전 환자의 치료에서 필수적인 요소이다. 하지만 이뇨제가 심부전 환자의 예후를 개선시킬 수 있는가에 대해서는 무작위 임상연구가 많지 않아 제시할 수 있는 증거가 제한적이다. 적은 수의 환자를 대상으로 한 연구에서 이뇨제는 위약군과 비교하여 사망률을 줄이고, 증상의 악화에 의한 입원의 위험을 낮출 수 있었다.60,61 그러나 일련의 관찰연구에서 많은 용량의 이뇨제를 사용하는 것은 사망률의 증가와 관련된 예후 인자였으며 칼륨 보존 이뇨제가 아닌 경우는 부정맥에 의한 사망위험을 증가시켰다.62 그렇지만 관찰연구의 결과인 만큼 고용량의 이뇨제를 사용해야 할 임상적 조건들이 사망률의 증가와 관련되었을 가능성이 있다.

​

1. 이뇨제 사용의 일반적 원칙

 

심부전 환자의 초기 치료는 수분 및 염분 섭취의 제한과 더불어 이뇨제를 사용하며, 고리 작용 이뇨제를 사용하는 것이 일반적이다. 우리나라에서 사용 가능한 고리작용 이뇨제는 푸로세미드, 토르세미드가 있으며 토르세미드는 작용시간이 오래 유지되는 서방형 제제가 있다.63 체액량 과다를 시사하는 대표적 소견은 폐 울혈, 말초부종, 경정맥압의 상승이며 위와 같은 소견을 보이는 심부전 환자에서 체액량의 조절과 증상의 완화를 위해서는 고리작용 이뇨제를 사용하는 것이 일반적이지만 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증 등의 전해질 불균형을 유발할 수 있고 이는 부정맥에 의한 사망의 증가와 관련이 있을 수 있다. 염류코르티코이드 수용체 길항제 (알도스테론 길항제)는 레닌-안지오텐신-알도스테론 길항작용으로 박출률 감소 심부전 환자의 생존율을 개선하는 효과가 있지만 고리작용 이뇨제와 같이 사용함으로써 저칼륨혈증의 발생을 억제하는 효과를 기대할 수도 있다.

​

2. 이뇨제의 선택

심부전 환자에서 과도한 체내 수분을 제거하기 위해서는 고리작용 이뇨제를 선택하는 것이 일반적이다. 티아지드계 이뇨제에 의한 염분 배설 효과는 이론적으로는 1주일 이내에 사라지게 되며 이후에는 혈관저항 감소에 의한 혈압 조절 효과가 나타나게 된다. 따라서 체액 량 조절 목적으로는 고리작용 이뇨제를 사용하는 것이 적절하다. 티아지드계 이뇨제를 고리 작용 이뇨제와 병합하여 사용할 경우 원위세뇨 관에서 염분 재흡수를 억제함으로써 (sequential blocking) 고리작용 이뇨제만으로는 이뇨효과가 불충분한 환자에서 보다 효과적인 이뇨효과 를 얻을 수도 있다. 하지만 신장기능 저하의 위 험이 있어 병합요법을 장기간 사용하는 것은 권장되지 않으며 병합투여 중에는 신장기능을 자 주 확인하는 것이 필요하다.63,64

​

일반적으로 푸로세미드가 가장 많이 쓰이는 고리작용 이뇨제이지만 푸로세미드의 체내 이용률은 50% 정도이며 환자 개인별 차이와 환자의 상태에 따른 차이가 매우 심하고 특히 부종이 있는 경우는 체내 이용률이 10%에 미치지 못하는 경우도 있다. 따라서 투여한 용량과 나타나는 효과의 상관관계가 일정하지 않아 반응이 예상에 미치지 못하는 경우 용량을 증량하거나 정맥주사로 전환하는 방법을 고려해야 한 다.63 반면에 토르세미드는 푸로세미드에 비해 높고 안정적인 체내 이용률을 보이며 작용시간이 길다.65 만성 심부전 환자 234명을 대상으로 한 비맹검 무작위 임상연구에 의하면 푸로세미 드 투여군 (평균 투여량 136 mg)에 비해 토르세미드 투여군 (평균 투여량 72 mg)에서 심부전에 의한 재입원율이 유의하게 낮았다.66 또한 1,377명의 심부전 환자를 대상으로 한 관찰연구에서 토르세미드 10 mg 투여군이 푸로세미드 40 mg 투여군에 비해 유의하게 낮은 사망률을 보였다 (2.2% 대 4.4%).67 푸로세미드로 기대한 정도의 이뇨효과를 보이지 않는 환자에서 토르세미드로 변경하는 것을 고려할 수 있으며, 토르세미드가 푸로세미드에 비해 가격이 비싸기는 하지만 재입원을 줄일 수 있다면 좀 더 경제적인 치료법이 될 수도 있다.

​

3. 이뇨제의 용량

고리작용 이뇨제는 사구체에서 신세뇨관으로 배설이 되어 신세뇨관의 내강 안에서 일정 수준의 역치를 넘어서야 비로소 이뇨작용을 나타내며, 역치에 미치지 못하는 낮은 용량에서는 효과가 없다. 따라서 초기 용량에 반응을 보이지 않는 경우, 체내 이용률이 50% 정도임을 감안하여 두 배의 용량을 투여하는 것이 같은 용량을 두 번 투여하는 것보다 효과적이다. 또한, 일정 수준까지는 용량을 증량하였을 때 이뇨 효과가 더 증가하는 용량 의존적 효과를 보이지만 최대 이뇨 효과를 보이는 농도에 도달한 이후에는 이뇨 효과가 더 이상 증가하지 않는다.68

​

푸로세미드의 경우 초기 용량은 20-40 mg 을 하루 1-2회 투여하며 토르세미드는 10-20 mg을 하루 한 번 투여한다. 푸로세미드는 통상 적으로 최대 투여량은 240 mg을 넘지 않으며 신장기능 저하로 인해 최대 용량을 사용하여도 소변의 배출이 충분하지 않아 체액량이 조절되지 않는 경우 한외여과 (ultrafiltration)를 시행 하는 것이 일반적이다.

​

4. 이뇨제 사용과 관련된 주의사항

 

이뇨제를 사용하면서 가장 주의를 기울여야 할 문제는 환자의 체액 균형 상태를 잘 평가 하는 것이다. 울혈 상태를 개선하는 것도 중요하지만 지나친 이뇨 효과로 인해 체액 부족 상태가 되는 경우 저박출 상태를 초래할 수 있으며, 저혈압, 신장기능 악화와 같은 문제가 나타날 수 있다. 과도한 이뇨가 일어난 경우 요소 (urea)의 재흡수가 늘어나게 되어 크레아티닌에 비해 혈액요소질소 (BUN)의 증가가 더 뚜렷하므로 BUN/Cr의 비가 20 이상으로 상승하는 경우 체액량의 부족을 의심해야 한다. 사구체 여과가 일어나는 기본적인 동력은 사구체 전과 후의 압력차에 의한 것이며 심장기능 저하가 심한 환자의 경우 중심정맥압의 상승으로 인해 사구체여과가 감소하였다가 이뇨가 일어나면서 중심정맥압이 낮아지고 사구체여과율이 증가하면서 신장기능이 호전되는 양상을 보일 수 있다.

​

이뇨제의 사용과 관련하여 좀 더 흔히 나타 나는 문제는 저칼륨혈증, 저마그네슘증, 저나트륨혈증과 같은 전해질 불균형이며 저칼륨혈증이 가장 흔히 나타난다. 따라서 이뇨제를 사용하기 전부터 칼륨 ≤3.5 mEq/L의 저칼륨혈증을 보이는 환자에서는 주의해서 사용해야 하며 칼륨 보존 이뇨제를 같이 사용하거나 칼륨 보충을 같이 시행한다. 또한 혈중 크레아티닌 ＞2.5 mg/dL 또는 사구체여과율 예측치 ＜30 mL/ min/1.73 m2 의 환자에서는 신장기능이 더 나 빠질 수 있으므로 주의를 기울여야 한다. 특히 알도스테론 길항제의 경우 신장기능이 저하된 환자에서는 고칼륨혈증을 유발할 위험이 높으므로 가급적 사용하지 않는 것이 좋다.

​

5. 이뇨 효과가 불충분한 환자의 치료

고용량의 경구 이뇨제를 투여하여도 폐울혈이나 부종이 개선되지 않는 경우가 드물지 않다. 이러한 환자들은 우선, 염분과 수분의 섭취량을 정확하게 파악하여 염분 섭취를 철저하게 제한하는 것이 필요하며, 비스테로이드항염증 제 (NSAID)와 같은 약물을 다른 곳에서 처방받아 복용하거나 통증 치료 목적으로 효과가 오래 유지되는 부신피질호르몬 제제를 투여받은 경 우가 있을 수 있으므로 병력을 자세히 확인하는 것이 중요하다. 부종이 심한 환자의 경우 푸로세미드는 장에서의 흡수가 충분하지 않을 수 있으므로 단기간 정맥주사로 투여하거나 토르세 미드로 교체하는 것을 고려할 수 있다. 앞서 언 급한 바와 같이 고리작용 이뇨제에 대한 저항성을 보이는 경우, 원위세뇨관에서의 염분 재흡수 를 억제하기 위해 티아지드계 이뇨제를 단기간 병합하는 것을 고려할 수 있다.69 위와 같은 방법으로 조절되지 않는 경우 한외여과와 같은 물 리적인 방법을 사용할 수 있다.

저나트륨혈증은 인지장애를 일으켜 주의력을 감소시켜 쉽게 넘어지게 할 수 있으며 심한 경우(혈중 나트륨 농도 125 mEq/L 미만) 의식소실을 유발할 수 있다.70 용적과부하에 동반된 저나트륨혈증에서 바소프레신 V2 수용체 길항제는 인지기능을 유의하게 향상시키는 것으로 보고되었다.70

​

저나트륨혈증에서는 항이뇨호르몬분비이상증후군 (SIADH)이나 갑상선기능저하증, 저알도스테론증과 같은 다른 원인이 없는지 확인하는 것이 중요하며, 그렇지 않은 경우 수분 섭취를 제한(하루 800-1,000 mL)하거나 안지오텐신II를 억제하는 약물을 사용할 수 있다. 바소프레신 V2 수용체 길항제(예: 톨밥탄, tolvaptan)는 용적과부하가 동반된 저나트륨혈증에서 혈중 나트륨 농도를 증가시킬 수 있으나,70,71 심부전 환자에서 장기 사용이 생존율을 개선시키지는 못하였다.72,73 현재 국내에는 톨밥탄이라는 바소프레신 V2 수용체 길항제가 있으며, 심부전 환자에서 기존의 치료로 교정되지 않는 저나트륨혈증이 있는 경우 사용을 고려할 수 있다. 하지만, 장기적인 효과나 안전성은 아직 확립되어 있지 않다.

​

국내에서 시행한 연구 결과에 따르면 톨밥탄의 조기 투여가 저나트륨혈증을 교정하는데 있어 기존 치료에 비해 효과적이었다. 세부 분석에서 심부전에 의한 용적과부하 저나트륨혈증은 정상용적 SIADH에 의한 저나트륨혈증보다 톨밥탄에 대한 반응이 상대적으로 떨어지고 정상나트륨혈증을 유지하는데 보다 높은 유지 용량이 필요하였다.74

​

바소프레신 V2 수용체 길항제는 기존 이뇨제와는 전혀 다른 작용 기전을 갖기 때문에 이뇨제 저항성 심부전 환자에서 그 유용성을 기대해 볼 수 있다. 한편 이뇨제에 저항성을 갖는 용적 과부하 저나트륨혈증에 대한 치료로 경정맥 고장성 식염수 (3% saline) +고용량의 furosemide 혼합 주입치료가 혈중 나트륨 수치를 올리고 이뇨 효과를 촉진시킬 수 있다는 소규모 연구 결과들이 발표되고 있다.75,76

​

​

이바브라딘 (i v a b r a d i n e )은 동결절의 I f channel을 억제하여 맥박수를 낮추는 작용을 하므로 동율동인 환자에게만 효과적이다. 박출률 감소 심부전 환자를 대상으로 이바브라딘의 효과를 평가한 SHIFT 연구에서, 좌심실 박출률이 35% 이하, 맥박수가 분당 70회 이상인 동율동의 심부전 환자에서 베타차단제, 안지오텐신전환효소억제제 및 염류코르티코이드 수용체 길항제 (알도스테론 길항제)를 포함한 표준 심부전 약물치료에도 증상이 지속되는 경우 이바브라딘은 심혈관계 사망 및 심부전으로 인

한 입원을 유의하게 감소시켰다.77,78 따라서 좌심실 박출률 35% 이하, 맥박수 분당 70회 이상, 표준 심부전 약물치료에도 증상이 지속되는 동율동의 심부전 환자에서 이바브라딘 사용이 고려되어야 한다. 다만 유럽 의약청 (EMA)은 SHIFT 연구의 후향적 하위그룹 분석에서 좌심실 박출률이 35% 이하, 맥박수가 분당 75회 이상인 동율동의 심부전 환자에서 이바브라딘을 사용하여 사망률 감소가 명확했던 데이터를 근거로, 안정시 맥박수가 분당 75회 이상인 환자에서 이바브라딘의 사용을 승인했다.79 한편, 베타차단제를 사용할 수 없는 환자에서 이바브라딘이 베타차단제를 대체할 수 있는가에 대한 무작위 임상연구 결과는 아직 없지만 SHIFT 연구에서 베타차단제를 사용할 수 없었던 약 10%의 환자를 분석한 결과 이바브라딘이 위약에 비해 심혈관계 사망 및 심부전으로 인한 입원을 유의하게 감소시켰다.78 따라서 좌심실 박출률 35% 이하, 맥박수 분당 70회 이상인 동율동의 심부전 환자에서 베타차단제를 사용할 수 없는 경우 이바브라딘 사용을 고려할 수 있다. 물론 이바브라딘의 사용을 고려하기 전에 베타차단제를 가이드라인이 권장하는 최대 허용 용량까지 증량하기 위해 최선의 노력을 기울여야 하겠다.

​

1. 디곡신의 작용기전과 임상 시험 결과

디곡신의 가장 기본적인 작용은 근소포체 (sarcoplasmic reticulum)의 Na/K 펌프를 차단하여 세포내 나트륨 농도가 감소함에 따라 연쇄적으로 칼슘의 세포내 농도 증가를 일으키는 것이다. 또한 미주구심신경(vagal afferent nerve)의 Na/K ATPase를 감작시켜 부교감신경을 항진시키고, 혈중 노에피네프린을 감소시켜 교감신경을 억제한다. 결국 심박수가 감소하고 종합적으로 심박출량이 증가하는 방향으로 작용하게 된다. 디곡신은 신장 세뇨관 세포막에도 작용함으로서 나트륨의 재흡수를 저해하는 작용도 있다고 알려져 있다.80

​

박출률 감소 심부전 환자에서 디곡신은 이뇨제와 더불어 매우 오래전부터 고전적인 치료제로 사용되어 왔다. 그러나 심부전의 병태생리에 대한 이해가 깊어지고 특히 레닌-안지오텐신-알도스테론계 차단제가 보편적으로 사용되면서부터 디곡신의 임상적 효용성에 대한 많은 논란이 있었으나 이에 대한 임상연구는 충분히 진행되지 못하였다. 디곡신을 1-3개월 동안 투여한 소규모 무작위 임상연구 결과들을 종합해 보면 환자의 삶의 질이나 증상 개선, 운동능력의 호전이 일관되게 확인되었지만81–85 이는 레닌-안지오텐신-알도스테론계 차단제와 베타차단제, 염류코르티코이드 수용체 길항제 (알도스테론길항제)를 포함하는 현재와 같은 표준적인 진료지침 이전에 진행된 연구이어서 임상적인 적용에 제한이 따른다. 디곡신에 대한 대규모 무작위 대조군 임상연구로는 1997년 발표된 DIG 연구가 유일한데, 좌심실 박출률 ≤45%, 뉴욕심장학회(NYHA) 기능등급 II-IV 심부전 환자 6,800여 명을 디곡신 투여군과 대조군으로 나누어 평균 3년 정도 추적관찰하였을 때 생존율에서는 차이가 없었으나 재입원율, 특히 심부전 악화에 따른 재입원율에서 유의한 개선 효과를 입증하였다.86 다른 소규모 무작위 임상연구에 대한 메타분석을 하였을 때도 비슷한 결론을 얻을 수 있었다.87 다만 분석에 이용된 연구들은 대부분 관찰연구이거나, 후향적 분석 연구들로 해석에는 주의가 필요하다. 2015년 발표된 디곡신에 대한 메타분석에 따르면, 디곡신 사용 시 사망률이 높아진다고 보고된 연구일수록 해당군의 환자가 더 많은 위험인자를 가지고 있었다(고령, 당뇨병 등).88 DIG 연구 당시에는 약 44%의 환자가 기존 약제를 복용한 채로 무작위 배정되었는데, 휴약기간(washout period)을 반드시 가지는 최근의 무작위 대조군 임상 시험과는 방법이 많이 달랐다. 이를 무작위 임상시험과 동일 기준 디곡신/위약 투약군으로 새로 분석했을 때, 사망률은 동등했으며, 심부전 재입원율은 30% 가까이 줄어든다는 것을 알 수 있었다. 현재까지의 디곡신 관련 연구들에서 디곡신 사용시 사망률이 높게 나왔던 것은 다소 처방 비뚤림(bias)이 있었다고 해석할 수 있다. 심방세동을 동반한 박출률 감소 심부전 환자에서 디곡신 사용에 대한 무작위 배정 임상시험 결과는 아직 없다. 메타분석 결과를 보면 디곡신 사용이 사망률을 높이는 것처럼 보이지만, 앞서와 같이 관찰연구 자체의 교란요소(confounding factor)가 반영된 것이라는 해석이 지배적이다. 현재까지 연구 결과를 토대로 디곡신은 심방세동이 동반된 박출률 감소 심부전 환자에서 베타차단제를 사용해도 맥박조절이 잘 되지 않거나, 베타차단제 사용이 금기인 경우, 맥박 조절을 위해 베타차단제의 대체제로 사용을 고려할 수 있다.88–90

​

2. 디곡신의 치료와 주의점

박출률 감소 심부전 환자에서 디곡신을 고용량으로 투여하거나 높은 혈중 농도를 유지하는 경우, 디곡신을 저용량으로 투여하나 낮은 혈중 농도를 유지하는 경우에 비하여 추가적인 임상적 이득 없이 부작용만 더 증가하는 것으로 알려져 있다.91,92 디곡신 투여 시에는 저용량이나 2일 1회로 시작하여 0.125 mg 1일 1회나 0.25 mg 1일 1회로 유지하는 것이 일반적이며 독성에 의한 부작용 발생에 주의를 기울여야 한다. 디곡신 독성의 대표적인 증상으로는 소화기계 증상(식욕 부진, 오심, 구토)과 신경계 증상(시

각장애, 지남력 장애, 착란)을 들 수 있으며 치명적인 부정맥도 발생할 수 있고 이러한 디곡신 독성은 특히 고령(＞70세)이나, 신부전이 동반된 경우, 체중이 작거나 전해질 이상이 동반된 경우, 디곡신 대사에 영향을 줄 수 있는 약제 (마크롤라이드계 항생제, 이트라코나졸, 사이클로스포린, 아미오다론, 퀴니딘 등)를 함께 복용하는 경우에 잘 발생하는 것으로 알려져 있다. 최근의 전문가 권고는 증상이 있는 박출률 감소 심부전에서 가이드라인 권고 약제 사용이 어렵거나 심방세동이 동반되어 맥박이 조절되지 않을 때, 혈중농도 0.5-0.9 ng/mL 정도로 유지되도록 유의하여 사용하는 것이다.93 다만, 디곡신 혈중 농도 측정만으로는 이로 인한 독성 발현을 예측하거나 배제할 수는 없다.94,95

​

​

Vericiguat은 soluble guanylate cyclase receptor stimulator로, cyclic guanosine monophosphate (cGMP) 생성을 늘리고, nitric oxide (NO) 민감도를 회복시켜 주는 약제이다. 2020년 발표된 Vericiguat Global Study in Subjects with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction ( VICTORIA) 연구에 따르면, 심부전 악화를 경험한 좌심실 박출률 45%미만 심부전 환자에서 vericiguat 치료는 심혈관질환으로 인한 사망률 또는 심부전 재입원율을 감소(35.5% vs. 38.5%, hazard ratio, 0.90; 95% CI, 0.82 to 0.98; p = 0.02)시킨다고 한다.96 이 연구에서 vericiguat 치료는 모든 원인으로 인한 사망률 또는 심부전 재입원율을 감소 (37.9% vs. 40.9%, hazard ratio, 0.90; 95% CI, 0.83 to 0.98; p = 0.02)시킬 수 있었으나, 심혈관질환으로 인한 사망률 감소(16.4% vs. 17.5%, hazard ratio, 0.93; 95% CI, 0.81 to 1.06)와 심부전 재입원율 감소 (27.4% vs. 29.6%, hazard ratio, 0.90; 95% CI, 0.81 to 1.00) 각각을 나누어 분석 시에는 통계적 유의성을 보여주지 못하였다. 이러한 점을 고려하여 2021년 유럽심장학회 심부전 진료지침에서는 Class IIb, Level of Evidence B로 권고하고 있으나,31 VICTORIA 연구에 한국인이 등록되어 한국인 임상 데이터를 갖고 있는 점, 2021년1월 미국 FDA, 2021년 7월 EU EC, 2021년 11월 식약처에서 모두 사용 허가를 받은 점, 고위험군 심부전 환자에서 연간 절대 위험 감소율 4.2%를 보여준 점을 고려하여 기존 심부전 약물치료를 충분히 받았음에도 불구하고 심부전악화를 경험한 환자에서 Class IIa로 vericiguat 사용은 도움이 될 수 있다.

​

​

심부전의 치료 약제로, 심근 수축기능을 향상시키는 경구용 강심제인 Omecamtiv mecarbil이 개발되었다. Omecamtiv mercabil은 cardiac myosin activator로, 심근 내에 칼슘과 산소 소비를 증가시키지 않고, actin-myosin interaction을 최대화하여 심근의 효율을 향상시키는 약제이다. Cardiac myosin에 선택적으로 결합하여 myosin이 actin과 강하게 결합할 수 있는 상태로 변환시키고, 이를 통해서 더 많은 myosin이 power stroke 과정에 참여하게 하여 심근수축력을 증가시킨다. COSMIC-HF 연구에서, Omecamtiv mercabil의 사용은 박출률 감소 심부전 환자에서 심박출량을 증가시키고, 수축기말 이완기말 좌심실 용적을 감소시킬 수 있었다.97 또한, GALACTIC-HF 연구는 박출률 감소 심부전 환자에게 표준적인 심부전 치료에 더하여 Omecamtiv mecarbil을 추가하였을 때 심혈관계 사망과 심부전 사건을 조사하였다. 본 임상연구에 참여한 환자들은 최근 심부전 악화 사건이 있는 뉴욕심장학회 (NYHA) 기능등급 2-4단계 환자들로, 좌심실 박출률이 35% 이하였다. 총 8,256명의 환자들을 등재하여 분석한 결과, 표준적 심부전 치료에 더하여 Omecamtiv mecarbil을 추가하였을 때 일차 종말점인 심혈관계 사망과 심부전 이벤트를 8% 감소시킬 수 있었다.98 이후의 후속 연구에서, 좌심실 박출률이 낮을수록 Omecamtiv mecarbil의 일차 종말점 발생 감소 효과가 증가하고,99 특히 중증의 심부전 환자(NYHA 3, 4이고, 좌심실 박출률 30% 이하이면서 6개월 이내의 심부전 관련 입원 병력이 있는 환자)에게 Omecamtiv mecarbil이 심혈관계 사망과 심부전 사건을 유의하게 더 호전시킬 수 있음을 밝혔다.100

​

기존의 강심제와 달리, 박출률 감소 심부전 환자의 예후를 개선시켰다는 점은 주목할만한 결과이지만, 심부전 환자의 표준치료로 추가될 수 있을지에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다.

​

심방세동과 심부전은 흔히 공존한다. 심방세동이 심부전을 유발하기도 하고, 심부전이 심방세동을 유발하기도 하는데, 심장의 구조적 재형성 (remodeling), 신경호르몬의 활성화, 빈맥과 관련된 좌심실 부전 등이 그 원인으로 생각된다. 심방세동으로 인해 심부전이 유발되는 경우 다른 원인에 의한 심부전 발생의 경우보다 좋은 예후를 보이지만, 만성 심부전 환자에서 심방세동이 발생하면 좋지 않은 예후와 연관되고, 뇌졸중과 사망률의 위험이 높아진다. 심방세동은 대표적인 혈전-색전 사건의 위험인자로서 심부전 환자에서 혈전-색전 사건의 유병률은 13-27%에 이른다.101 심방세동과 관련된 최근 진료지침에서는 뇌졸중을 포함한 혈전-색전 사건의 위험도를 동반하는 위험인자의 개수에 따라 CHA2DS2-VASc 공식으로 점수화 하고 있다.102,103 즉 ‘심부전, 고혈압, 75세 이상의 연령, 당뇨병, 과거의 뇌졸중/일과성 허혈성 발작 병력, 혈관질환(심근경색증 병력, 말초혈관 질환, 관상동맥조영술로 확인된 유의한 협착이 동반된 허혈성 심장병, 복잡한 대동맥의 동맥경화반), 연령 65-74세, 성별(여성)’과 같은 위험인자 중 ‘연령 75세 이상’과 ‘과거의 뇌졸중/일과성 허혈성 발작 병력’에는 2점, 나머지 위험인자들에는 각 1점을 부여함으로써 심방세동 환자에서의 혈전-색전 사건의 위험도를 점수화하여 항응고제의 필요성을 평가한다. 이때, 심부전은 그 자체가 CHA2DS2-VASc 점수 1점에 해당하는데, 심방세동을 동반한 심부전 환자로서 기타 혈전의 위험인자(고혈압, 연령 65세 이상, 당뇨병, 뇌졸중 또는 일과성 허혈성 발작, 혈관질환, 여성)를 한 가지 이상 가지고 있다면 CHA2DS2-VASc 점수는 2점 이상, 심부전 외 기타 위험인자가 전혀 없다면 그대로 1점이 된다. 새로운 경구 항응고제는 기존의 비타민K 길항제 항응고제 (와파린)와 비교하여 효능과 안전성 측면에서 조금씩 다른 면이 있지만, 대체로 와파린에 비해 우수하거나 열등하지 않은 결과를 보였다.104–111 이에 2012년 유럽 심방세동 진료지침에서는 항응고제가 필요한 CHA2DS2-VASc 2점 이상일 때 Class I ( Level of Evidence A), 1점일 때 Class IIa (Level of Evidence A)로 새로운 경구 항응고제를 권고하고, 차선으로 와파린을 명시하였다.102 2014년 미국 심방세동 진료지침에서는 CHA2DS2-VASc 2점 이상의 환자에서 Class I (Level of Evidence B)으로 항응고제 투여를 권고하고, 1점의 환자에서는 Class IIb ( Level of Evidence C)로 항응고 치료를 하지 않거나 혹은 아스피린이나 경구 항응고제의 사용을 고려할 수 있는 것으로 기술하였다.103 2020년 발표된 유럽 심방세동진료지침은 뇌졸중의 위험을 좀 더 세밀하게 반영하기 위하여 CHA2DS2-VASc의 정의를 일부 업데이트하였다. 혈관질환의 경우 허혈성 뇌졸중 위험이 상대적으로 1.29배 높은 관상동맥조영술로 확인된 유의한 협착이 동반된 허혈성 심장병을 추가하였고, 심부전의 경우 좌심실 박출률과 무관하게 최근의 비대상성 심부전 환자(박출률 감소 심부전 혹은 박출률 보존 심부전), 혹은 심장영상으로 중등도 이상의 좌심실 박출률 감소 환자, 혹은 비후성 심근병증의 경우 뇌졸중의 위험이 높은 심부전으로 CHA2DS2-VASc에 포함하였다 (표1). 2021년 발표된 유럽 심부전 진료지침은 그 동안 축적된 자료를 기반으로 심부전 환자의 항응고제 치료를 업데이트하였다. 즉, 심방세동, 심부전, 뇌졸중 위험 중등도가 높은 환자 (남성: CHA2DS2-VASc ≥ 2, 여성 CHA2DS2-VASc ≥ 3)에게 장기적인 경구 항응고제 사용을 권고한다. (Class I, Level of Evidence A) 또한 새로운 경구 항응고제(NOAC, new oral anticoagulant)의 임상연구 자료가 축적되면서 항응고제 사용이 필요한 심부전 환자는 비타민K 길항제(와파린)보다는 새로운 경구 항응고제 (다비가트란, 리바록사반, 아픽사반, 또는 에독사반)의 사용을 권고하고, 중등도 이상의 승모판막협착증이 있거나 기계판막을 가진 경우 비타민K 길항제 (와파린)를 권고한다. (Class I, Level of Evidence A)31 심방세동을 동반한 심부전 환자에서 다른 혈전 발생의 위험인자가 없는 경우(CHA2D2-VASc = 1)에는 아직 항응고 치료에 대한 충분한 연구가 이루어지지 않았다. 하지만 일반적으로 심방세동 환자에게 아스피린보다 와파린이 뇌졸중 예방에 우수하며,112–114 새로운 경구 항응고제가 와파린에 열등하지 않은 뇌졸중 예방 효과를 보이면서도 주요 출혈 위험 측면에서 우수하였던 결과107–110들을 고려할 때 심방세동을 동반한 심부전 환자에서 다른 혈전 발생의 위험인자가 없는 경우라도(남성: CHA2DS2-VASc ≥ 1, 여성 CHA2DS2-VASc ≥2) 뇌졸중 예방을 위해 항응고제의 사용은 타당하다. (Class IIa, Level of Evidence C)31 다만 국내 새로운 경구 항응고제는 성별을 구별 하지 않고, CHA2DS2-VASc ≥ 2점 이상인 경우 요양급여 적용을 하고 있어서 사용에 제한이 따르는 실정이다(표 2, 3).

​

심부전이 있으면서 관상동맥중재술을 시행한 환자는 심방세동, 정맥 색전증, 기계판막을 가진 경우 항응고제를 같이 사용해야 하는 경우 가 종종 발생한다. 2019년 심방세동 진료지침115에서는 항응고제와 2제 항혈소판제 (DAPT, dual antiplatelet therapy)를 포함하여 3제요법을 하는 것보다 P2Y12 억제제와 새로운 경구항응고제 혹은 비타민K 길항제(와파린) 2제요법의 2개를 쓰는 것이 출혈의 위험을 줄이기 위해 타당하다고(Class IIa) 한 이후 추가적인 2개의 연구결과가 발표되면서 항응고제와 항혈소판제 복합사용에 대한 권고가 바뀌었다.116 최근 발표된 2개의 연구- AUGUSTUS (심방세동이 있는 급성관상동맥증후군 환자에서 아픽사반 대 비타민K 길항제(와파린) 그리고 아스피린 대 아스피린 위약군의 안정성과 효용성 연구)117와 ENTRUST-AF-PCI [심방세동 환자에서 경피적 관상동맥중재술 후 에독사반 대 비타민K 길항제 (와파린)]118 연구는 아픽사반과 에독사반이 비타민K 길항제(와파린)에 비해 출혈을 낮추고, 항응고제, DAPT의 3제요법에 비하여 아스피린을 제외하고 P2Y12 억제제를 사용하는 것이 출혈 위험을 줄인다고 입증하였다. 데이터를 종합분석해보면 어떤 연구도 허혈성 사건을 줄이지는 못했지만, 항응고제와 P2Y12 억제제의 2제요법은 3제 요법과 비교하여 사망, 심근경색, 스텐트 혈전증 발생이 비슷하고 출혈의 위험을 줄인다. 모든 환자는 관상동맥중재술 이후 짧지만 아스피린 중단 전 3제 요법을 시행한다. 스텐트 혈전증의 약 80%는 관상동맥중재술 이후 30일 이내에 발생한다. 따라서 아스피린을 지속적으로 30일까지 사용하는 것은 스텐트 혈전증의 위험을 줄인다. 이런 이유로 스텐트 혈전증의 고위험군은 아스피린을 30일까지 사용할 수도 있다. AUGUSTUS 연구에서는 아픽사반이 비타민K 길항제(와파린)와 비교하여 출혈 위험을 줄일 뿐만 아니라 사망과 재입원도 감소시킴을 입증하였다. 출혈의 위험은 아픽사반과 클로피도그렐을 병합하였을 때 가장 낮았다. ENTRUST-AF-PCI 연구 역시 에독사반과 클로피도그렐을 병합한 2제요법군이 비타민K 길항제(와파린)와 클로피도그렐 병합군보다 출혈 빈도가 낮음을 입증하였다. 따라서, 이러한 결과를 기반으로 하여 항응고제를 복용 중인 심방세동 환자가 관상동맥중재술을 받은 경우 출혈의 위험을 줄이기 위해 아스피린은 시술 1-4주 후에 중단하고, P2Y12 억제제를 새로운 경구 항응고제(리바록사반, 다비가트란, 아픽사반, 또는 에독사반) 혹은 비타민K 길항제(와파린)와 함께 유지하도록 권고한다. (Class I, Level of Evidence B) 또한, 출혈의 위험을 줄이기 위해 비타민K 길항제(와파린)보다 새로운 경구 항응고제를 선택하는 것은 타당하다. (Class IIa, Level of Evidence B) 항응고제와 항혈소판제의 2제 요법에 사용되는 P2Y12억제제는 새로운 강력한 약(ticagrelor, prasugrel)보다는 출혈의 위험을 줄일 수 있는 클로피도그렐을 쓰는 것이 타당하다. 부득이하게 비타민 K 길항제(와파린)를 써야 하는 경우 PT INR 2.0-2.5 사이로 조절한다. 허혈성 심장병으로 인한 심부전 환자는 관상동맥 개통을 위해 관상동맥우회로술을 선택할 수 있는데, 아스피린을 복용 중이던 환자가 관상동맥우회로술을 시행하는 경우 아스피린은 허혈사건을 줄이기 위해 지속적으로 복용하도록 권고한다. (Class I, Level of Evidence B) 긴급하게 관상동맥우회로술을 시행하는 경우 (urgent CABG) 주요 출혈 합병증 줄이기 위해 수술 24시간 전에 반드시 클로피도그렐과 ticagrelor를 중단하도록 권고한다. (Class I, Level of Evidence B) 또한 관상동맥우회로술이 예정되어 있는 경우 P2Y12 억제제 종류에 따라서 3-7일 전 중단하는 것은 타당하다. 관상동맥우회로술 이후 우회혈관의 개통률을 높이기 위해 아스피린 외 P2Y12 억제제를 포함하여 2제 항혈소판제 (DAPT)를 1년간 쓰는 것은 타당하다.31,116 심부전 환자에서 심방세동이나, 혈전-색전 사건의 병력이나 심장 내 혈전이 없는 경우에는 항응고약물 투여가 추천되지 않는다. (Class III, Level of Evidence B) 심방세동이 없는 동율동 심부전 환자의 경우 아스피린, 와파린, 클로피도그렐로 치료한 군 간에 임상 경과에 유의한 차이가 없고 오히려 출혈과 같은 부작용만 와파린군에서 더 높은 것으로 나타났다.119–121 임상적으로 안정적인 심부전 환자에서 혈전-색전의 발생률은 낮았으며(1-3%/년), 좌심실 박출률이 매우 감소되어 있거나 심초음파검사에서 심장 내 혈전이 관찰되는 경우라도 혈전-색전의 발생률은 높지 않았다.122–125 따라서 특정한 적응증이 없다면 출혈의 위험성을 고려할 때, 수축기 심부전 환자에게 와파린이나 아스피린을 통상적으로 투여하는 것은 적절하지 않다. 그렇지만 2019년 심뇌혈관질환 예방 진료지침126에서 40-70세이고, 심뇌혈관질환의 위험은 높으면서 출혈 위험이 낮은 환자에게 저용량의 아스피린 (75-100 mg)이 권고되고 있으므로, 혈전-색전, 출혈의 위험도에 따라 개개인에 적합한 항응고제, 항혈소판제 약물의 선택이 필요하다. 또한 급성 심부전으로 입원치료를 요하는 경우에는 심부정맥 혈전증, 폐색전증의 위험이 상당하므로 이를 예방하기 위해 저분자량 헤파린 등을 권고한다. (Class I, Level of Evidence A)31

관상동맥질환은 심부전의 가장 흔한 원인이다. 국내 심부전 환자의 약 64%에서 허혈성 심부전이 동반되었으며,127 관상동맥질환이 동반된 심부전 환자의 예후가 더 불량한 것으로 알려져 있다.128–131

​

1. 심부전 환자에서의 관상동맥우회로술

좌심실 박출률 35% 이하의 심부전 환자에서 관상동맥질환에 대해 관상동맥우회로술을 시행하는 것이 약물치료와 비교하여 환자의 생존율을 증가시키는지 평가한 대표적인 연구는 STICH 연구이다.132 이 연구에서는 1,212명의 환자를 관상동맥우회로술군과 약물치료군으로 무작위배정하였다. 5년 추적관찰 결과에서는 일차 종말점인 전체 사망률에서는 통계적으로 유의한 차이를 보이지는 못했으나, 사망률이 감소하는 경향을 보였으며, 모든 원인에 의한 사망과 심혈관질환에 의한 재입원율로 구성한 총종말점과 심혈관질환에 의한 사망률에서는 유의한 차이를 보였다. 한편, 10년 추적관찰을 시행한 추가연구에서는 관상동맥우회로술군에서 총 종말점뿐 아니라 일차 종말점인 전체 사망률에서도 통계적으로 유의한 차이를 보였다(HR 0.84, 95% CI 0.73-0.97).133

​

2. 심부전 환자에서의 경피적 관상동맥중재술

현재 허혈성 심부전 환자에서 경피적 관상동맥중재술의 역할에 대한 대규모 임상시험 데이터는 전무하다. 현재 진행 중인 REVIVED-BCIS2 연구는 허혈성 심부전에서 경피적 관상동맥중재술과 약물치료의 효과를 비교하고 있다.134 추적관찰 기간 2년 동안 사망 혹은 심부전으로 인한 입원 발생의 복합 종말점을 비교 평가할 예정으로, 허혈성 심부전 환자에서 경피적 관상동맥중재술의 역할에 대해 밝힐 것으로 기대된다.

​

3. 관상동맥우회로술과 경피적 관상동맥중재술의 비교

심부전이 동반된 허혈성 심장병에서 관상동맥우회로술과 경피적 관상동맥중재술을 직접 비교한 대규모 임상시험은 없는 상태로, 두 치료의 우열을 확실하게 가릴 수는 없다. 그러나 여러 후향적 연구에서 관상동맥우회로술이 경피적 관상동맥중재술에 비해 임상성적이 우월하였고, 이는 관상동맥우회로술에서 완전재관류가 더 많이 이루어질 수 있었기 때문이라고 설명하였다.135,136 아울러 국내의 대규모 레지스트리 연구에서

도 관상동맥우회로술과 경피적 관상동맥중재술의 효과를 비교분석한 결과들이 제시되었다. 2017년 발표된 국내 연구에서는 유의한 관상동맥협착을 동반한 좌심실 박출률 35% 이하의 심부전 환자 911명에서 관상동맥우회로술(442명)과 경피적 관상동맥중재술(469명)의 효과를 비교하였다. 약 37개월간 관찰한 결과, 관상동맥우회로술은 경피적 관상동맥중재술에 비해 보다 낮은 사망률(28.4% vs. 35.5%, adjusted HR 0.43, 95% CI 0.31-0.61) 및 재관류사건 (1.6% vs. 16.5%, HR 0.08, 95% CI 0.03-0.20)의 빈도를 보였다. 심근경색증, 뇌졸중의 빈도는 양군에서 비슷하였다.137 또한, 아시아 8개국 50개 병원의 레지스트리 데이터를 이용한 IRIS-LM 연구는 좌주관상동맥질환을 동반한 중등도(좌심실 박출률 35% 이상 45% 미만)나 중증(35% 미만)의 허혈성 심부전 환자에서 관상동맥중재술이 관상동맥우회로술에 비해 일차 복합종점인 사망, 심근경색 및 뇌졸중 발생률이 유의하게 높음을 보였다 (중등도 심부전 환자; HR 2.23, 95% CI 1.17-4.28, 중증 심부전 환자; HR 2.45 95% CI 1.27-4.73).138 반면, 관찰 기간과 연구자들에 따라 관상동맥중재술과 관상동맥우회로술 간에 뇌졸중 발생 위험에 대해서는 다양한 상반된 결과가 보고되고 있어139 앞으로 추가 연구가 필요한 부분이다. 2017년 발표된 메타분석에서는 2개의 무작위배정연구를 포함한 16개 연구를 대상으로 하여 관상동맥중재술을 받은 환자 3,926명과 관상동맥우회로술을 받은 환자 4,856명의 사망률을 비교분석하였다. 분석 결과 관상동맥우회로술은 관상동맥중재술에 비해서 18%의 위험비 감소를 보였다(HR 0.82, 95% CI 0.75-0.90).140 또한, 이차 종말점으로 분석한 급성심근경색증 발생(HR 0.50, 95% CI 0.36-0.68) 및 반복 재관류술 필요성 (HR 0.34, 95% CI 0.24-0.47) 역시 관상동맥우회로술 환자군에서 유의하게 낮게 분석되었다. 2021년 발표된 네트워크 메타분석에서는 4개의 무작위배정연구를 포함한 23개 연구를 대상으로 하여 관상동맥중재술을 받은 환자 7,990명과 관상동맥우회로술을 받은 환자 11,014명의 사망률을 비교분석하였다. 분석결과 앞선 메타분석과 유사한 결과를 보였는데, 관상동맥중재술 환자군은 관상동맥우회로술 환자군에 비해서 높은 사망률 발생비를 보였고(incident rate ratio [ IRR] 1.32, 95% CI 1.13-1.53), 이차 종말점인 급성심근경색증 발생비(IRR 2.18, 95% CI 1.70-2.80) 및 반복 재관류술 발생비(IRR 3.75, 95% CI 2.89-4.85)도 관상동맥중재술 환자군에서 유의하게 높았다.141 하지만, 두 메타분석 모두 포함된 연구들이 대부분 후향적 연구들이라는 점에서 해석에는 주의가 필요하다.

​

좌심실 수축기능이 감소되어 있는 환자는 급성 심장사의 가능성이 높다. 급성 심장사의 많은 원인은 심실빈맥, 심실세동, 서맥 등의 부정맥이다. 심율동전환 제세동기는 심실 부정맥의 치료에 효과적이며, 경정맥 심율동전환 제세동기는 서맥의 치료도 가능하다.

​

1. 급성 심장사의 2차 예방

혈역학적으로 불안정한 심실 부정맥을 경험한 환자에서 아미오다론 치료에 비하여 심율동전환 제세동기가 환자의 생존율을 유의하게 향상시켰다.142 따라서 이러한 환자에서 가역적인 심실 부정맥의 원인이 없고, 심근경색 48시간 이내에 발생한 심실 부정맥이 아니고, 1년 이상 생존이 예상되는 경우, 심율동전환 제세동기를 급성 심장사의 2차 예방 목적으로 사용해야 한다.​

​

2. 급성 심장사의 1차 예방

좌심실 수축기능이 감소되어 있는 환자에서 1차 예방을 위한 심율동전환 제세동기의 이득은 여러 연구에서 입증되었다. 1996년 MADIT 연구에서 이전에 심근경색이 있었던 환자 중 좌심실 박출률이 35% 이하이고 무증상의 비지속심실빈맥이 있었거나 전기생리검사에서 심실빈맥이 유발된 환자에서 심율동전환 제세동기가 기존 약물치료에 비해 환자의 생존율을 증가시킴을 증명하였다.143 이후 허혈성 심근병증 환자를 대상으로 한 MADIT II 연구에서 부정맥 유무와 관계없이 좌심실 박출률이 30% 이하인 환자에서 심율동전환 제세동기는 생존율을 향상시켰다.144 SCD-HeFT 연구에서는 허혈 및 비허혈에 의한 심근병증을 포함하여 좌심실 박출률 35% 이하, NYHA 기능등급 II-III인 경우 심율동전환 제세동기는 생존율을 향상시켰다.145 박출률 감소 심부전 환자에서 심율동전환 제세동기의 급성 심장사 1차 예방 효과는 국내 연구 결과에서도 일관되게 나타난다.146,147 비허혈성 심부전 환자에서 1차 예방을 위한 심율동전환 제세동기의 급성 심장사 예방 효과에 대한 논란은 있으나,148 최근 메타분석 및 국내 연구에서 비허혈성 심부전 환자에서도 심율동전환 제세동기가 효과적임을 보여 주었다.149,150 좌심실 박출률이 감소된 심부전 환자에서 1차 예방을 위해 심율동전환 제세동기 삽입을 고려할 경우에는 반드시 적어도 3개월간의 적절한 약물치료 후에 결정해야 한다. ​정리하면, 허혈성 원인의 심부전 환자에서 3개월 이상의 적절한 약물치료에도 불구하고 NYHA 기능등급 II-III의 증상이 있고 좌심실 박출률이 35% 이하이며, 1년 이상 생존이 예상되는 경우, 심율동전환 제세동기를 급성 심장사의 1차 예방 목적으로 사용해야 한다. 비허혈성 심부전 환자에서는 3개월 이상의 적절한 약물치료에도 불구하고 NYHA 기능등급 II-III의 증상이 있고 좌심실 박출률이 35% 이하이며, 1년 이상 생존이 예상되는 경우, 심율동전환 제세동기를 급성 심장사의 1차 예방 목적으로 사용하는 것이 타당하다.

​

심근경색 이후 좌심실 박출률이 35-40% 미만의 고위험군에서 40일 이내에 심율동전환 제세동기를 삽입하였을 경우에는 기존의 치료와 큰 차이가 없었다.151 심율동전환 제세동기 치료를 받은 군에서 급성 심장사는 감소하지만 다른 원인으로 인한 사망이 증가되어 심율동전환 제세동기 치료로 인한 이득을 상쇄시켰다. 이러한 결과를 근거로 심근경색증 발생 40일 이내에는 예후를 개선시킨다는 증거가 없으므로 심율동전환 제세동기를 삽입해서는 안 된다. 심부전 환자에서 NYHA 기능등급 IV의 심한 증상이 있는 진행된 심부전 환자는 심장의 펌프 작용의 부전으로 사망할 가능성이 높아서 심율동전환 제세동기 치료의 이득을 받지 못할 수 있다.152 약물치료에 반응이 없는 NYHA 기능등급 IV의 심한 증상이 있는 환자에서 심장재동기화치료, 기계적 순환보조장치, 심장이식을 시행할 예정이 아니라면, 심율동전환 제세동기를 삽입해서는 안 된다. 또한 다른 동반된 질환으로 인해 기대 여명이 1년 이내인 환자에서는 심율동전환 제세동기를 삽입하지 않는 것을 추천한다. QRS 간격이 130 ms 이상으로 증가되어 있는 박출률 감소 심부전 환자에서는 심장재동기화치료의 적응증이 되는지 평가해야 한다. 만약 심장재동기화치료의 적응증이 된다면 심율동전환 제세동 기능이 있는 심장재동기화치료기를 삽입해야 한다.

​

3. 피하 심율동전환 제세동기

피하 심율동전환 제세동기는 기존의 경정맥 심율동전환 제세동기만큼 효과적이고 합병증의 발생 빈도는 비슷하다.153 피하 심율동전환 제세동기는 혈관 접근이 어렵거나 이전에 경정맥 심율동전환 제세동기의 감염이 있었던 환자에서 유용하다. 그러나 피하 심율동전환 제세동기로는 심실 조율을 할 수 없기 때문에 서맥으로 인해 심방 또는 심실 조율이 필요하거나, 항빈맥조율 치료가 필요하거나, 심장재동기화치료

가 필요한 환자에서는 경정맥 심율동전환 제세동기를 삽입해야 한다.

​

4. 심율동전환 제세동기 삽입 후 관리

심율동전환 제세동기 삽입 후 적절한 관리가 이루어져야 한다. 심실 부정맥의 발생을 감소시키기 위하여 심부전에 대한 약물치료를 병행하고 부적절하거나 불필요한 전기충격 감소를 위하여 부정맥 전문의와 협력하여 심율동전환 제세동기를 적절하게 설정해야 한다.154,155 일반적으로 1차 예방을 위한 심율동전환 제세동기의 심실 조율은 VVI 40회/분으로, 빈맥 치료 범위는 200회/분 이상으로 한다. 환자의 상태가 변할 수 있으므로, 심율동전환 제세동기의 교체가 필요한 시기가 되면 심율동전환 제세동기 교체 전 경험 있는 심장내과 전문의가 심율동전환 제세동기의 필요성을 재평가해야 한다. [삽입형 심율동전환 제세동기에서 심율동 전환 제세동기 거치술(ICD) 급여기준은 부록에서 참조]

​

​

 

그림 1. CRT의 적응증 알고리듬

국내외 심부전 환자에서 QRS 간격이 120 ms 이상으로 늘어나 있는 비율은 약 20-50% 정도로 보고된다.156–158 QRS 간격이 늘어날수록 심기능 저하와 심부전 입원율이 점차 증가하게 되며,157,159 특히 좌각차단 (left bundle branch block, LBBB)의 경우는 가장 심각한 좌심실 내 비동기화를 유발하여 사망률을 약 1.5배 증가시킨다는 보고가 있다.157–160 CRT는 좌우심실을 조율하여 좌심실의 비동기화를 교정하고, 호흡곤란 증상과 심실의 수축기능을 개선시키고, 환자들의 예후를 향상시키게 된다.161–163

​

2 0 0 0 년대 초반에는 주로 중증 심부전 (NYHA III-IV) 환자를 대상으로 연구가 진행되었다. MUSTIC과 PATH-HF 연구는 CRT 치료의 안정성과 효과를 보여주었으며,164,165 MIRACLE-ICD 연구는 ICD가 CRT와 함께 안전하고 효과적으로 사용될 수 있음을 처음으로 보여주었다.166 COMPANION 연구와 CARE-HF 연구결과 적절한 약물치료에도 불구하고 NYHA 기능등급 III-IV의 증상, 35% 이하의 좌심실 박출률, 120 ms 이상의 QRS 간격 증가를 보이는 심부전 환자에서 CRT 치료는, 약물치료에 비하여 사망률 및 입원율을 유의하게 (30-40%) 줄이는 것으로 확인되면서, CRT는 심장 비동기화와 심기능 저하를 보이는 심부전 환자의 비약물적 기구 치료로 확고한 자리매김을 하게 되었다.167,168 이후, MADIT-CRT, REVERSER, RAFT 연구를 통하여 중등도 및 경증의 심부전 환자 (NYHA 기능등급 I-II)에서도 CRT 효과가 증명되며 적응증이 점차 확대되었다.169–171 2009년 MADIT-CRT 연구는 CRT의 효과가 좌각차단, QRS 간격이 150 ms 이상인 경우에 좀 더 뛰어남을 보여주면서,169 현재의 Class I 적응증이 만들어졌다. 좌각차단의 경우에는 QRS 간격 130-149 ms에서도 CRT는 유용할 수 있음이 증명되었다.172,173 한편, 비좌각차단의 경우에는 QRS 간격이 150 ms 이상이거나 PR 간격이 늘어난 환자에서 CRT는 유용할 수 있다.172–174 특히, 심장의 크기가 작은 여성이나 아시아 환자에서는 QRS 간격 130-149 ms에서도 CRT의 효과가 충분히 좋을 수 있음이 메타분석을 포함한 여러 연구에서 보고되었다.175–178 한편, Echo-CRT 연구와 여러 메타분석을 통하여 QRS 간격 130 ms 미만에서는 CRT 효과가 사라지게 되어, QRS 간격의 역치는 이전의 120 ms에서 130 ms로 올라오게 되었다.179,180 우각차단의 경우에는 일반적으로 CRT 효과가 떨어지지만, 좌각차단이 우각차단에 숨겨진(masked LBBB) 경우에는 CRT가 도움이 될 수 있다.181

​

정상 동성리듬뿐만 아니라 심방세동 환자에서도 CRT의 효과가 증명되었다. 심방세동 환자에서는 좌심실 박출률 35% 이하, QRS 간격 130 ms 이상, 적절한 약물치료에도 불구하고 지속되는 심부전 증상(NYHA 기능등급 III, IV)을 보이는 경우에 CRT 효과는 도움이 된다. 특별히, 방실결절절제술을 시행하여 심방세동으로 인한 빈맥을 방지하고, 양심실 조율율을 100%에 가깝게 올리면 동성리듬 환자와 유사한 정도의 효과를 보였다.182,183 다른 한편, 심방세동 환자에서 맥박수 조절을 위하여 방실결절절제술이 필요한 경우에는 QRS 간격과 NYHA 기능등급과 무관하게 CRT 치료가 필요하게 된다. 좌심실 박출률 감소(EF ＜ 40%), 경계형 박출률 감소(EF 40-49%), 박출률 보존 (EF ≥ 50%) 환자 순으로 CRT 효과가 뚜렷하다.180,184

​

지속적인 심실조율이 필요한 약 20%의 환자에서 심기능악화와 사망률의 증가가 보고되었고, 기저 심기능저하가 있는 경우에 예후가 더욱 불량하였다.185,186 또한, BLOCK HF 연구에서, CRT 치료가 기존의 심장박동기 치료에 비하여 방실차단과 심기능저하가 동반된 환자의 예후를 유의하게 향상시킴을 보여주었다.187 따라서, 좌심실 박출률 40% 미만의 심기능저하 환자에서 방실차단 등으로 심실조율이 높게 예상될 경우에는 NYHA 기능등급이나 기존의 약물치료와 무관하게 CRT 치료가 적응증을 확보하게 되었다. 또한, 기존의 심장박동기나 제세동기를 갖고 있던 환자에서 적절한 약물치료에도 불구하고 심부전 증상, 좌심실 박출률 35% 이하, 높은 심실조율 소견이 관찰되는 경우에도 CRT 업그레이드가 효과를 보였다.188,189 높은

심실조율 비율에 대하여는 20% 또는 40%의 기준이 제시되곤 한다.189–191

​

NYHA 기능등급은 환자의 주관적인 증상에만 의존하여 결정되며, 경증 환자에서도 입원이나 사망의 위험성이 높아져 있어 진료지침에 반영하기에 나름의 한계가 있다. 또한, 보행이 가능한 또는 보행이 불가능한 기능등급 IV에 대한 정의가 뚜렷하지 않다. 따라서, 유럽 CRT진료 지침에서는 2016년부터 동성리듬 환자에서는 NYHA 기능등급을 크게 고려하지 않고 있다.180,192 다만, NYHA 기능등급 I의 환자와 말기 심부전에서는 CRT의 효과에 대한 증거가 제한적이며,169,193,194 국내 건강보험 급여인정기준에는 반영이 되지 않은 실정이다. (심장 재동기화 치료에서 CRT의 국민건강보험 급여인정기준은 부록에서 참조)

​

통상적으로 최소 3개월 이상의 적절한 약물 치료 이후에도 심부전 증상이 지속될 때 CRT를 고려하는 것으로 여겨왔으나, 약물치료를 얼마나 오래 하고 난 후에 CRT 치료를 결정해야 할지에 대한 확고한 증거는 없는 상태이다. 특히, 좌각차단이나 심실조율 리듬을 보이는 환자에서는 약물치료의 효과가 제한되므로 보다 이른 시기에 CRT 치료가 필요할 수 있음을 시사하는 연구도 있다.195,196 한편, CRT 효과를 입증한 기존의 연구에서는 나트륨-포도당 공동수송체2 (SGLT2) 억제제, 안지오텐신수용체-네프릴리신억제제(ARNI), 이바브라딘(ivabradine)과 같은 약물치료를 받은 환자는 매우 제한적이라 이에 대한 추가적인 연구도 필요한 실정이다.

​

1. 대동맥판막

저압력차 대동맥판막 협착은 좌심실 박출률에 따라 좌심실 박출률이 감소된(＜50%) 전형적 저혈류 저압력차 대동맥판막 협착과 좌심실 박출률이 보존된 (≥50%) 역설적 저혈류 저압력차 대동맥판막 협착으로 분류하며 좌심실 박출률 감소된 (＜50%) 전형적 저혈류 저압력차 대동맥판막 협착에서는 진성 중증 대동맥판막협착인지 가성 중증 대동맥판막 협착인지 감별하기 위해 저용량 도부타민 부하심초음파검사가 필요하다.197

​

저용량 도부타민 부하 심초음파검사에서 검사 이후 박출량 지수가 20%보다 증가하면 flow reserve가 있다고 평가한다. Flow reserve가 없을 경우라도 컴퓨터단층촬영에서 대동맥판막의 칼슘 점수(calcium score)를 측정하여 일정 기준 이상인 경우 중증 대동맥판막 협착으로 진단하여 추후 치료 방향을 결정하게 된다. Flow reserve가 있고 중증 대동맥판막 협착이면 다학제심장팀에서 평가하여 적절한 대동맥판막중재술을 결정하게 된다.

​

대동맥판막중재술은 좌심실 박출률이 감소된 심부전에서 대동맥판막 협착 환자의 사망률을 줄이고 임상 증상을 호전시키며 좌심실 기능 회복을 가능하게 하는 주요 치료법이다.

​

TAVI는 고위험군과 중간위험군에서 SAVR에 비교하여 나쁘지 않은 임상결과를 보였다. 또한, 저위험군(STS-PROM score or EuroSCORE II ＜4%) 연구에서 평균 연령은 70세 이상이고, 추적관찰 기간은 2년 이내여서 SAVR은 75세 미만의 저위험군에서 추천되고, TAVI는 75세 이상이거나 수술위험이 높은 군 (STS-PROM score or EuroSCORE II ＞8%)에서 추천된다. 다른 모든 경우에, 경피적 대동맥판막 삽입술 (TAVI)과 수술적 대동맥판막 치환술 (SAVR)의 선택은 각각 환자의 특성과 수술의 위험도를 충분히 고려하여 다학제심장팀에서 평가 이후 결정되어져야 한다.31,198,199

​

심부전 환자에서 중증 저혈류 저압력차대동맥판막 협착이 의심되는 환자의 치료 전략도는 그림 1과 같다.2

그림 1. 심부전 환자에서 중증 저혈류 저압력차 대동맥판막 협착이 의심되는 환자의 치료 전략도

(2021년 ESC 심부전 가이드라인)

1) AVA≤1 cm2, peak velocity ＜4.0 m/s, mean gradient ＜40; stroke volume index ≤35 mL/m2.

2) 나이 ＞70세, 특징적인 증상, 좌심실비대 또는 좌심실 종축 기능 저하, 대동맥평균압력차 30-40 mmHg, AVA ≤0.8

cm2, stroke volume index index ≤35 mL/m2.

3) Flow reserve: stroke volume index ＞20% 증가.

4) 칼슘 점수(calcium score)가 ≥3,000 (남자), ≥1,600(여자)일 경우 대동맥판막 협착일 가능성이 매우 높다. 칼슘 점수가

≥2,000(남자), ≥1,200(여자)일 경우 대동맥판막 협착일 가능성이 있고 칼슘 점수 ＜1,600(남자),＜800(여자)일 경우

대동맥판막 협착이 아닐 가능성이 높다.

​

2. 승모판막

그림 2. 좌심실 박출률 저하 심부전 환자에서 이차성 승모판 역류 환자의 치료 전략도

(2021년 ESC 심부전 가이드라인 변형)

* 좌심실 박출률 20-50%, 좌심실 이완기 직경 ＜70 mm, 수축기 폐동맥압 ＜70 mmHg, 증등도 혹은 중증의 좌심부전, 중

증 삼첨판막 역류가 없고, 혈역학적으로 불안정하지 않은 상태.

LVAD, left ventricular assist device; TEER, transcatheter edge-to-edge repair.

​

중등도 또는 중증 승모판막 역류는 심부전 환자에서 극히 불량한 예후와 연관이 있다.200,201 중등도 또는 중증 승모판막 역류가 동반된 심부전 환자를 심부전 전문가를 포함한 다학제 심장팀에 조기 의뢰하는 것이 치료계획을 위해서 권장된다. 심장팀에서는 이 환자가 CRT를 포함한 심부전의 최적 치료를 받고 있는지 확인하는 것이 가장 중요하다.

​

중증의 승모판막 역류와 심부전이 있는 환자가 관상동맥 재관류가 필요한 경우에는 승모판막 수술과 관상동맥우회로술을 고려해야 한다. 이차성 승모판막 역류증의 단독 수술에 대해서도 수술의 위험이 낮은 경우에는 수술을 고려해야 한다.

​

두 가지 중요한 무작위 임상연구에서 심부전에 동반된 중증 이차성 승모판막 역류에서 최적의 약물치료(OMT) 단독과 비교하여 TEER의효과를 알아보고자 하였다. MITRA-FR 연구에서는 12개월과 24개월 뒤 모든 사망과 심부전 입원율 측면에서 TEER군에서 잇점을 보이지 못했다. 하지만 COAPT 연구에서는 TEER군에서 24개월 뒤 심부전 입원율과 사망률이 감소하였다.202,203 MITRA-FR과 COAPT 연구에서 상반된 결과가 보인 것은 환자 선택, 동반된 심부전 치료의 기간과 정도, 심초음파검사 평가지표의 차이, 시술 관련의 차이, 이차성 승모판막 역류의 중증도 차이에 따른 좌심실 확장 정도의 차이 등 여러 가지가 복합적으로 작용하였을 것으로 판단되고 있다.204–207 따라서, OMT에도 불구하고 뉴욕심장학회(NYHA) 기능등급 2-4 정도의 증상이 남아 있고, 중등도-중증의 이차성 승모판막 역류 (ERO ≥30 mm2), 해부학적 조건, COAPT 연구의 포함 기준 (좌심실 박출률 20-50%, LVESD ＜ 70 mm, 수축기폐동맥압 ＜70 mmHg, 중등도 또는 중증의 우심실 기능부전이 없고, 중증 삼첨판막 역류가 없고, 혈역학적으로 안정된 환자)을 만족하는 환자에서 예후를 개선하기 위해 TEER를 고려하여야 한다.204–207 또한, TEER는 OMT에도 불구하고 증상이 지속되는 중증이차성 승모판막 역류가 동반된 진행된 심부전에서 고려할 수 있으며 이 환자에서는 심장이식 또는 LVAD도 고려해야 한다.208 일차성 승모판막 역류증과 심부전을 동반한 경우에는 수술적 치료 특히, 성형술을 추천한다. 수술의 금기이거나 고위험군의 경우에는 경피적 성형술을 고려할 수 있다.198

​

1. 박출률 경도 감소 심부전의 진단 및 특징

박출률 경도 감소 심부전은 심부전의 증상 및 징후가 있으면서 좌심실 박출률이 41-49%에 해당하면 진단할 수 있다. 나트륨이뇨펩타이드 수치 증가나 좌심방 확장 및 좌심실비대 또는 좌심실 충만압 상승의 증거가 있다면 진단 가능성을 더욱 높이기는 하지만, 좌심실 박출률이 정확하게 측정되었다면 필수적인 요건은 아니다. 박출률 경도 감소 심부전의 임상적 특성은 박출률 보존 심부전보다는 박출률 감소 심부전에 가깝다. 특히 젊은 남성, 관상동맥질환을 절반 이상에서 가지고 있다는 점,209–211 심방세동이나 심장 이외 합병증을 덜 가진다는 점에서 유사하다. 그러나 보행이 가능한 환자에서 박출률 경도 감소 심부전 환자의 사망률은 박출률 보존 심부전에 더 가깝다. 또한 박출률 경도 감소 심부전은 박출률이 변화하여 가는 과정 중에 측정되었을 수 있기 때문에 과거 박출률 40% 이하 또는 50% 이상이었던 환자들이 포함되어 있을 수 있다.212,213

​

2. 박출률 경도 감소 심부전의 치료

박출률 경도 감소 심부전 환자만을 대상으로 한 전향적인 무작위 임상연구는 진행된 바 없고 박출률 보존 심부전 환자에 대한 연구의 하위 분석을 통해 일부 근거를 추정할 수 있다. 현상황에서 약제 사용을 강력히 권고하기는 어렵기 때문에 대부분 Class IIb 권고를 시행하게 되었다.

​

(1) 이뇨제

박출률 경도 감소 심부전에 특이적인 임상연구는 시행되어 있지 않지만, 기본적으로 모든 유형의 심부전에서 이뇨제는 울혈의 증상 및 징후를 조절하기 위해서 사용해야 한다.

​

(2) 안지오텐신전환효소억제제

페린도프릴을 사용한 PEP-CHF 연구는 박출률 40% 초과 환자를 대상으로 하였으므로 박출률 경도 감소 심부전 환자군을 포함한다. 그러나 박출률에 따른 임상경과는 보고되지 않았다.214 박출률 경도 감소 심부전으로 진단된 많은 환자들은 관상동맥질환, 고혈압 또는 심근경색후 좌심실 기능부전 동반율이 높으므로 안지오텐신전환효소억제제의 적응증에 해당되므로, 박출률 경도 감소 심부전 환자에게도 사용을 고려해 볼 수 있다.

​

(3) 안지오텐신수용체차단제

CHARM-preserved 연구는 일차 종말점인 심혈관계 사망이나 심부전 입원 감소를 달성하지 못했다.215 그러나 Lund 등의 후향적 연구에서는 칸데살탄이 박출률 경도 감소 심부전 환자들의 심혈관계 또는 전체 사망률을 줄이지는 못했지만, 재입원을 줄였다.216 더욱이 반복적인 사건 분석에서는 박출률 경도 감소 심부전을 포함한 전체 CHARM-preserved 코호트에서 심부전으로 인한 입원율을 감소시키는 결과를 보였다.217 안지오텐신전환효소억제제와 마찬가지로 많은 박출률 경도 감소 심부전 환자들이 다른 심혈관계 동반질환으로 인해 안지오텐신수용체차단제의 적응증에 해당되는 경우가 많으므로, 박출률 경도 감소 심부전 환자에서 안지오텐신수용체차단제의 투여를 고려할 수 있다.

​

(4) 베타차단제

개별환자 메타분석 (IPD meta-analysis)에 의하면 베타차단제에 대한 대표적인 연구에서 동율동을 보이는 박출률 감소 및 경도 감소 심부전에서 심혈관계 및 전체사망률을 50% 정도 감소시켰다.218 분석에 포함된 SENIORS 연구에서는 네비볼롤이 전체사망과 심혈관계 입원을 포함한 총 종말점을 감소시켰다. 이 연구는 35%의 환자에서 박출률 35-50%를 보였는데, 좌심실 박출률과 네비볼롤과의 효과 사이에는 교호작용이 없었다.40,219 많은 박출률 경도 감소 심부전 환자들이 심방세동이나 협심증과 같은 다른 심혈관계 적응증이 있기 때문에 베타차단제의 사용은 고려될 수 있다.

​

​

(5) 염류코르티코이드 수용체 길항제(알도스테론 길항제)

박출률 45% 이상의 환자들을 등록한 TOPCAT 연구의 후향적 분석에서 스피로놀락톤은 박출률 55% 미만의 환자에 대하여 재입원율을 감소시켜주었다.220 전체 사망률을 줄이지는 못했지만, 심혈관계 사망률을 감소시키는 경향성을 감소시키는 경향을 보였다. 따라서 알도스테론 길항제는 박출률 경도 감소 심부전에서 고려될 수는 있다. 국내 KorAHF 등록연구에서 박출률 경도 감소 환자 454명에 대하여 레닌-안지오텐신-알도스테론계 차단제와 염류코르티코이드 사용이 사망률 감소와 관련이 있었고, 베타차단제가 박출률 개선 효과와 관련이 있었다.221 또한 박출률 경도 감소 환자 880명에 대하여 베타차단제 사용군의 원내사망률이 비사용군보다 더 낮았다.222

​

(6) 안지오텐신수용체-네프릴리신억제제(ARNI)

PARAGON-HF 연구는 박출률 45% 이상의 환자들을 대상으로 하여 일차 종말점을 만족 시키지는 못했지만 박출률과 치료 효과 사이에 의미 있는 상호작용을 확인하였다. 발사르탄과 비교하여 사쿠비트릴/발사르탄은 박출률 57% 이하의 환자에 대하여 심혈관계 사망과 모든 심부전에 의한 입원의 일차 종말점을 22% 감소시켰다.223 PARADIGM-HF와 PARAGON-HF를 병합한 데이터 분석에서 사쿠비트릴/발사르탄은 다른 종류의 레닌-안지오텐신-알도스테론계 차단제에 비하여 박출률 경도 감소 심부전으로 인한 재입원과 심혈관계 사망의 총 종말점을 유의하게 감소시키는 효과가 있었다.224 따라서 ARNI는 박출률 경도 감소 심부전의 치료에 고려될 수 있다.

​

(7) 나트륨-포도당 공동수송체2(SGLT2) 억제제

심부전의 경과를 호전시키는 가장 최근 약제로는 SGLT2 억제제가 있다. 역시 박출률 경도 감소 심부전에 특이적인 임상연구는 없다. 하지만 최근 발표된 박출률 40% 초과의 심부전 환자들을 대상으로 한 EMPEROR-preserved 연구의 하위그룹 분석에서, 박출률 50% 미만인군에서 50% 이상에 비하여 엠파글리플로진의 효과가 유의하게 나타났다.59 SOLOIST 연구에서 소타글리플로진은 전체 박출률 범위의 환자에 대하여 일차 종말점의 위험이 강력하고 유의하게 감소하였다.225 특히 SOLOIST 연구와 SCORED 연구의 통합분석(pooled analysis)에서 박출률 경도 감소 심부전 환자군에서는 심혈관질환에 의한 사망, 심부전으로 인한 입원, 심부전으로 인한 긴급한 내원 등 일차 종말점 위험이 위약군보다 39% 낮았고, 심부전 병력이 있는 환자군에서는 43% 의미 있게 낮았다.225 단 소타글리플로진에 대한 연구는 당뇨병 동반 심부전 환자만을 대상으로 하였다는 한계점이 있다. 최근 다파글리플로진을 이용한 DELIVER 연구 [JACC Heart Fail 2022;10:184-97]의 주요결과가 언론에 공개되고 (https://www.medscape.com/viewarticle/973490) 학계의 발표를 기다리고 있는 중이며, 당뇨병과 관계없이 박출률 보존 및 경도 감소 심부전에서 일차 종말점인 심혈관계 사망 및 심부전악화를 감소시켰으므로 SGLT2 억제제를 이 같은 환자군에서 사용하는 것을 권고한다.

​

(8) 디곡신, 이바브라딘

기타 다른 약제로는 DIG 임상연구에서 정상 동율동 환자에 대하여 디곡신이 심부전으로 인한 재입원을 감소시켜 주는 경향을 보이기는 하였으나, 사망률을 감소시키지 못하였고, 심혈관계 사망을 증가시키는 경향을 보여 사용을 권고하기에는 근거가 부족하다. 또한 이바브라딘에 대해서도 어떤 결론을 내리기에는 근거가 없다.

​

(9) 기구치료

박출률 경도 감소 심부전 환자에서 심실재동기화 치료나 삽입형제세동기를 권유하기에는 근거가 부족하다. 심방중격단락 기구는 좌심실 박출률 40% 이상의 환자에서 안전한 것으로 보고되어 추후 대규모 연구가 더 필요하다.

​

박출률 보존 심부전 환자의 생존율은 박출률 감소 심부전 환자보다는 약간 높지만 여전히 낮은 편이며 심부전 악화에 의한 입원이나 질병 부담은 비슷한 것으로 알려져 있다.226–228 박출률 감소 심부전에 대해서는 다양한 약물과 기구 치료 등이 개발되어 점차 생존율이 개선되고 있으나, 박출률 보존 심부전에 대해서는 생존율 개선이 명확히 입증된 치료법이 최근까지도 보고된 바 없었다.229–234

​

박출률 보존 심부전 환자는 주로 고령의 여성에 많고, 고혈압, 심방세동, 허혈성 심장병 등의 심혈관계 질환이나 당뇨병, 신부전 등의 비심혈관계 질환이 흔하게 동반되는 것으로 알려져 있다.232–234 박출률 보존 심부전은 매우 다양한 원인에 의해 다양한 임상 양상(phenotype)을 보이며 특히 폐질환, 빈혈, 비만 등에 의해서도 비슷한 증상을 보일 수 있어 각각의 원인 질환을 우선적으로 감별하여 이에 대한 개별적 치료가 필요한 경우가 흔하다.232–234

​

비교적 최근까지 박출률 보존 심부전에서 질병의 경과를 호전시키는 치료에 대한 권고사항이 충분하지 않았던 만큼, 기존의 치료는 증상의 완화를 목표로 하였다. 울혈로 인한 증상에서는 이뇨제를 적절히 사용해야 하며 고리 이뇨제 (loop diuretics)가 우선 추천되고,61 고혈압이 동반된 경우 티아지드(thiazide) 계통의 이뇨제가 유용할 수 있다.235 비만한 체구에서는 체중 감량과 운동 치료가 증상의 개선과 운동능력 개선에 도움을 줄 수 있다.236,237

​

최근 EMPEROR-Preserved 연구에서 EF＞40%인 뉴욕심장학회(NYHA) 기능등급 II, III, or IV에 해당하는 5,988명의 박출률 보존 심부전 환자를 대상으로 기존의 일반적인 치료에 더하여 엠파글리플로진을 추가하였을 때 일차 종말점인 심혈관계 사망과 심부전 악화에 의한 입원을 유의하게 감소시키는 것으로 확인되었다.59 Empagliflozin군에서 심혈관계 사망이 유의하게 감소하지는 않았지만 심부전에 의한 총 입원 횟수는 매우 유의하게 감소하였고 당뇨병 동반 여부와 관계없이 일관되게 예후를 개선시키는 것으로 확인되었다.59 또한 empagliflozin군에서 박출률 보존 심부전 환자의 삶의 질과 증상이 유의하게 개선되고 심부전 악화를 일찍부터 일관되고 유의하게 감소시키는 것으로 확인되었다.238,239 또 다른 SGLT2 억제제 연구로 DELIVER trial이 있고, EF ＞40% 이상의 환자에서 다파글리플로진이 심혈관계 사망과 심부전에 의한 입원을 감소시킬 수 있을지에 대한 연구가 완료되었다. 그 결과가 주요 언론에 공개되고(https://www.medscape.com/viewarticle/973490) 학계의 발표를 기다리고 있는 중이며, 당뇨병과 관계없이 박출률 보존 및 경도 감소 심부전에서 일차 종말점인 심혈관계 사망 및 심부전악화를 감소시켰으므로 SGLT2 억제제를 이 같은 환자군에서 사용하는 것을 권고한다.240

​

미국 F D A 에서는 최근 안지오텐신수용체-네프릴리신억제제 (ARNI, sacubitril/valsartan)와 염류코르티코이드 수용체 길항제(spironolactone)의 사용을 정상보다 낮은 박출률 (below normal)을 보이는 심부전 환자에서 사용 허가하였다. 이는 박출률 경도 감소 심부전과 박출률 보존 심부전을 아우르는 내용으로 ARNI에 관하여는 PARAGON-HF의 하위그룹 분석 결과에서 EF＜57%인 환자에서 심부전 입원율이 감소한 점과 또한 PARADIGM-HF와 PARAGON-HF의 메타분석에서 정상보다 낮은 심박출 심부전 환자에서 심혈관계 사망과 심부전 입원율 감소의 결과에 근거했다.223,224,241 염류코르티코이드 억제제에 관해서는 TOPCAT 연구의 하위그룹 분석을 통해 박출률 55% 이하의 환자에서 일차 종말점인 심혈관계사망과 심부전 악화에 의한 입원이 유의하게 감소한 결과에 근거하여 동일한 적응증으로 승인을 받았다.242–244​

​

국내 KorAHF 연구를 통하여 박출률 보존 심부전 환자에서 안지오텐신수용체차단제나 안지오텐신전환효소억제제, 베타차단제 사용이 원내 사망률222과 생존 퇴원 후 사망률245,246을 감소시키는 것으로 확인되어 예후 개선을 위해 이러한 약제의 사용을 고려할 수 있다.

​

박출률 보존 심부전 환자에 대한 기구 치료로 심방 단락술이 비교적 활발히 연구되고 있는데 이는 좌심방과 우심방 사이의 혈액을 원활히 순환시켜 잠재적으로 폐울혈을 완화시키는 치료이다.247–249 이외에도 운동시 심박수가 따라오지 못하는 상태에 대하여 심박수 적응 조율 장치나 심장 재동기화 치료, 심근 수축력 조절 장치나 좌심방 조율 장치 등도 연구되고 있다.250,251

​

우심부전은 우심실 및 우심방의 압력 상승과 체순환계 울혈과 관련이 있다. 우심부전은 좌심실의 충만(LV filling)에 문제를 일으켜 심실 상호의존성에 의해 궁극적으로 전신 심박출량을 감소시킬 수 있다.252 우심부전으로 정맥압이 상승하면 복부(특히 간)에 울혈이 발생하며 말초성 부종과 위장관계 증상(복부 팽만, 식욕 부진, 오심, 구토, 변비 및 복통), 복수가 생길 수 있다. 또 신장의 관류량이 적어져 소변량이 감소하고 고질소혈증이 생길 수 있다.252,253

​

우심실은 좌심실과는 뚜렷이 다른 해부와 생리를 가진 공간이다.254 우심실은 전신 정맥 복귀와 폐 순환과 결합된다. 폐 순환의 압력은 일반적으로 전신 순환의 압력보다 훨씬 낮기 때문에 근육의 힘이 덜 필요하다. 따라서 우심실은 근육 섬유가 적게 필요하고 두께가 약 1/3로 좌심실보다 훨씬 얇다. 또한 정맥 복귀는 변동성이 있기 때문에 우심실의 수용성은 좌심실보다 좀 더 크다(약 10-15%). 두 심실은 중격을 공유하며 우심실 수축기 기능의 최대 40%는 중격 수축에 의존한다.255

​

1. 우심부전의 원인

정상 우심실 기능은 전 부하, 후 부하, 우심실 수축력, 심실 상호 의존성 그리고 심장 리듬 간의 상호 작용에 의해 결정된다. 우심부전은 우심실 후부하의 증가(폐 색전, 저산소증, 대사성 산증) 혹은 우심실 수축력 저하(심근염, 우심 허혈), 심실 상호 의존성 (삼첨판막 역류에 의한 용적 과부하) 등에 의해 발생한다. 아래 표1은 우심부전을 일으키는 기전과 원인이다.

​

2. 우심부전의 진단

(1) 임상 징후 및 신체검사

•빠른 호흡, 청색증

•경정맥압 상승(prominent V wave)

•흡기에 경정맥압 상승(Kussmaul sign)

•간 비대, 복수, 말초 부종

•선천성 심장병 환자에게서 P2 sound

• 삼첨판막 역류가 존재할 경우 낮은 진폭의 전 수축기성 잡음

​

(2) 심전도

• 오른쪽 축 편차, R:S amplitude ratio of＞1 in lead V1, R wave ＞ 0.5 mV in V1

• 우심방 확장: p-wave amplitude of ＞ 2.5 mm in II, III, aVF or ＞ 1.5 mm in V1

•부정맥, 심방 조동

​

(3) 흉부 방사선 촬영

​

(4) 심장 영상검사

• 심초음파검사258: 우심실의 복잡한 기하학과 후 흉부 위치, 관찰자내 변동성으로 2차원 심초음파검사에 의한 우심실 기능의 정량화에 제한이 있다. TAPSE와 FAC, tricuspid annular systolic velocity도 각도에 영향을 받는다. 폐고혈압을 삼첨판막 역류에서부터 간접적으로 측정할 수 있다.

​

다음은 심초음파검사에서 우심실의 크기와 기능을 평가하는 지표들이다.

- Linear RV basal dimension ＞4.2 cm: significant RV enlargement

- RV end-diastolic wall thickness ＞5 mm in the subcostal view: RV hypertrophy

- RVFAC ＜ 35%, RV tissue Doppler S′ velocity ＜ 10 cm/s at the plane of the

tricuspid annulus: RV systolic dysfunction

- Tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE) ＜17 mm

• 심장 자기공명영상 (c a r d i a c m a g n e t i c resonance imaging, CMR): CMR은 심장 전체의 3차원 단층촬영을 제공하며 선천 질환자를 포함한 우심실의 용적, 질량 및 우심실 기능의 정량적 비침습적 측정을 위한 표준이 된다.257

​

(5) 우심기능의 혈류역학적인 평가(표 2)

주로 LVAD 수술 후 몇 가지 혈류역학적 변수가 우심부전의 위험인자로 확인되었다.

​

3. 우심부전의 치료 (그림 1)

이러한 우심부전 치료에서 가장 중요한 것은 정맥 울혈을 완화하는 것이며, 따라서 이뇨 제가 첫 번째 선택이 될 수 있다. 노르아드레날린 및 수축 촉진제는 혈역학적으로 불안정한 낮은 심박출인 경우 사용할 수 있다. 심근의 충만압을 낮추는 수축 촉진제 (levosimendan, phosphodiesterase type III inhibitors: milinone)가 우심부전에 선호된다. 그러나 이러한 수축 촉진제는 동맥 저혈압을 일으킬 수 있으므로 노르에피네프린과 함께 사용할 수 있다.252 우심용적에 대한 평가, 전부하, 심근의 수축력 그리고 우심실의 후부하를 약물로 관리해야 하며 필요한 경우 기계적 순환보조장치(mechanical circulatory support, MCS)를 고려할 수 있다.265 우심실의 후부하를 줄이기 위해 폐순환과 좌심 충만압(LV filling pressure)의 이상 소견에 대해 인지하고 교정해야 한다.

​