심부전의 정의와 진단 [2022 심부전 진료지침]

권고 종류

1 해야 한다. 권고한다

> 2a 타당하다. 도움이 될 수 있다

> 2b 고려할 수 있다

> 3 추천되지 않는다

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가이드라인을 읽을 때 의식하면서 보는 부분인데

이번 2022 심부전 진료지침에는 이에 대한 언급이 있습니다.

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한글 표현에 해당하는 영어 표현은 다음과 같습니다.

1 Should be. be indicated. be recommended. be usful. be effective. be beneficial​

> 2a reasonable. can be useful. ​can be effective. can be benefical

be probably recommeded/indicated

> 2c may be reasonable. may be considerd. usefullness/effectiveness is unknown/unclear/uncertain

> 3 be not recommeded, be not indicated/useful/effectiveness/beneficial. should not be. potentially harmful. cause harm

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1. 심부전의 정의

심부전은 심장의 기능적 혹은 구조적 이상으로 심실의 혈액 박출 혹은 충만에 이상이 발생하여 호흡곤란, 다리 부종, 피로 등의 증상이 생기고 폐의 수포음, 경정맥압 상승 등의 신체 징후가 동반될 수 있는 임상 증후군이다. 이는 한 가지 질환이 아니라 여러 원인질환에 의 해 발생할 수 있으며, 원인질환을 확인하는 것은 진단뿐 아니라 치료적인 측면에서도 중요하다. 심장의 여러 부위인 심근, 심외막, 심내막, 판막, 대혈관의 이상 또는 리듬과 전도장애 등으로 심부전이 발생할 수 있으나 심근경색에 의한 심근 이상이 가장 흔한 심부전의 원인이다.

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2. 심부전의 분류

좌심실 박출률은 좌심실의 수축기능을 측정하는 지표로 심부전을 분류하는 데 이용되어 왔다. 일반적으로 좌심실 박출률이 40% 이하로 떨어진 경우를 박출률 감소 심부전 (Heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF)으로 정의하고, 박출률이 50% 이상인 경우를 박출률 보존 심부전 (Heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)으로 정의한다. 또한, 박출률이 41-49% 사이인 경우 과거 경계형 박출률 심부전 (Heart failure with midrange EF, HFmrEF)으로 분류하여 HFpEF와 가까운 질환으로 이해하였으나, 이후 이 환자군에서 HFrEF의 약물치료에 비슷한 효과를 보였다는 연구들이 보고되면서 HFrEF에 좀 더 가 까운, 박출률 경도 감소 심부전 (Heart failure with mildly reduced EF, HFmrEF)으로 분류 하게 되었다.1–9 일부 가이드라인에서는 심부전의 증상과 징후가 있고 좌심실 박출률이 40% 이하로 측정 된 환자가 추적 검사에서 박출률이 40%를 초과하고 이전 검사 대비 10% 이상 향상된 경우 또는 박출률이 50% 이상으로 향상된 경우에 박출률 회복 심부전 (Heart failure with recovered EF)으로 분류하였다. 하지만 좌심실 박출률이 향상되었다고 해서 기능 이상이 완전히 회복되지 않았을 가능성이 높고 심부전 상태를 벗어났다고 보기 어려운 관계로 ‘회복’이라는 용어는 부적절한 점이 있다. 실제 임상진료에서 이와 같이 치료 후 박출률이 향상된 환자군에서 치료를 중단하였을 경우 다시 좌심실 기능이 악화될 가능성이 높아 독립된 질환군으로 분류하기 보다는 박출률 감소 심부전의 한 형태로 생각하는 것이 타당할 것이다. 하지만 연구와 통계를 위해 이러한 환자군을 따로 분류하고자 하는 경우에는 박출률 ‘호전’ 심부전 (Heart failure with improved EF)으로 명명하는 것은 합리적일 수 있겠다.10

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(1) 박출률 경도 감소 심부전 관련 국내 연구 결과

국내 KorAHF 연구에서는 경계형 박출률 심부전이 16% 정도 존재하였고, 예후는 박출률 감소 심부전과 박출률 보존 심부전의 중간 정도로 확인되었다.6 그 환자군 중 판막 또는 선천성 심장병, 가역적 심근병증을 제외한 환자군을 분석하였을 때 1/3 정도는 과거 박출률 감소 심부전에서 회복된 환자였고, 레닌-안지오텐신알도스테론계 차단제의 사용이 생존율 향상과 관련 있었다.7 KAMIR-NIH 연구에서도 급성 심근경색증 후 베타차단제를 사용했을 때 박출률 감소 심부전과 경계형 박출률 심부전에서는 생존율 향상이 관찰되었지만, 박출률 보존 심부전의 경우 생존율 향상이 없었다.8,9 박출률 감 소 심부전의 전통적인 치료제가 경계형 박출률 심부전에서도 비슷한 효과를 보여서 이 질환군을 박출률 경도 감소 심부전으로 용어 변경하게 되었다.

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3. 심부전의 다양한 분류

심부전 진단을 받고 경과가 안정적이나 서서히 질병이 진행하는 경우 ‘만성 심부전’이라 부른다. 만성 심부전이 갑자기 또는 서서히 악화 되는 경우 모두 ‘비대상성’으로 부른다. 이 경우 입원하거나 입원하지 않아도 이뇨제 정맥주사가 필요할 수 있다. 일정 기간 증상이 없거나 호전된 경우 ‘대상성’ 심부전으로 부른다. 갑자기 심부전 증상/징후가 악화되어 계획에 없던 입원 또는 응급실 방문이 필요한 경우 ‘급성 심부전’으로 정의한다. 심근경색, 심근염 등의 이유로 처음 심부전 증상이 발생한 경우 ‘새로 진단된 (de novo)’ 심부전이라 부른다. 심부전은 우심실 기능저하로 발생할 수도 있는데 이 경우 ‘우심부전’이라 부른다. 가장 흔한 원인은 좌심실 기능저하에 의한 이차적인 폐고혈압인데, 그 외 심근경색, 부정맥 형성 우심실 심근병증 (arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, ARVC), 판막질환이 원인일 수도 있 다.11

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1. 유병률

심부전의 유병률은 전 세계적으로 빠르게 증 가하고 있으며, 유의미한 동반질환 및 사망과도 밀접한 연관이 있다.12 특히 65세 이상의 노인 인구에서 입원과 사망의 주요 원인 중 하나이다.13 미국의 경우, 2007년부터 2010년까지 국민건강영양조사의 결과에 의하면 20세 이상의 인구에서 510만 명 이상이 심부전을 갖고 있는 것으로 추정하고 있으며,14 2030년에는 약 46%가 증가하여 18세 이상에서 약 800만 명을 넘어설 것으로 예상되고 있다.15 아시아권의 경우, 중국에서는 2010년 연구결과 약 400만 명이 심부전을 갖고 있고, 남성보다는 여성에서 유병률이 더 높은 것으로 보고되었다.16 일본의 경우에도 2005년 심부전 환자의 유병률이 약 100만 명으로 추정되었고 2035년에는 30% 정도가 증가하여 130만 명에 달할 것으로 추정하 고 있다.17 건강보험공단 맞춤형 데이터베이스에 포 함된 대한민국 국민 4분의 1의 자료를 분석한 2020년 심부전백서에 따르면 우리나라 심부전의 보통유병률은 2002년 0.77%에서 2018 년 2.24%로 증가하는 추세를 보였다. 2018년 에는 1,159,776명 (2.24%)의 심부전 환자가 있었으며 그 중 여자 환자는 600,244명 (2.31%), 남자 환자는 559,532명 (2.16%)이었다. 심부전 환자의 보통유병률 및 연령표준화유병률은 모두 증가 추세다. 남성의 경우 2002-2018 년 사이 10만 명당 심부전의 보통유병률은 284% (569명→2,186명), 연령표준화유병률은 116% (1,106명→2,386명) 증가하였으며 여성의 경우 2002-2018년 사이 10만 명당 심부전의 보통유병률은 194% (768명→2,261명), 연령 표준화유병률은 70% (1,270명→2,164명) 증가하였다. 심부전의 유병률은 나이에 따라서 급격히 증가하는 경향을 보인다. 2018년에는 50세 미만에서 0.1-0.7% 정도인 유병률이 50대에서 1.88%, 80대에서 16.9% 이상으로 급격하게 증가한다. 특히 80세 이상 연령에서의 유병률이 전체 유병률의 약 15배 이상 높아 나이가 심부전의 가장 중요한 위험요인임을 알 수 있다.

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2. 발생률

심부전의 보통발생률은 약간 증가하였지만 연령표준화발생률은 감소 추세다. 남성에서 2004-2018년 사이 10만 명당 심부전의 보통발생률은 59% (367명→587명) 증가하였지만, 연령표준화발생률은 19% (650명→624명) 감소하였다. 여성에서는 2004-2018년 사이 10만 명당 심부전의 보통발생률은 6% (540명→572 명) 증가하였지만 연령표준화발생률은 32% (729명→497명) 감소하였다. 이는 심부전의 원인 질환 중 하나인 허혈성 심장병 및 판막질환 의 치료가 개선되어 심부전으로 진행을 막는 것이 원인으로 추정된다.

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3. 사망률

하지만 심부전 환자의 보통사망률 및 연령 표준화사망률은 모두 증가 추세이다. 남성에서 2002-2018년 사이 10만 명당 심부전 환자의 보통사망률은 320% (39명→231명), 연령표준화사망률은 131% (97명→292명) 증가하였다. 여성에서도 2002-2018년 사이 10만 명당 심부전 환자의 보통사망률은 355% (39명→259명), 연령표준화사망률은 140% (61명→194명) 증가하였다.

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4. 원인질환

프레밍햄 연구의 결과에 따르면 65세 이상 고령인구에서 심부전 발생이 1,000명당 10명에 달하고 심부전 환자의 75%가 이미 고혈압을 가지고 있는 것으로 보고되었다.18 2013년 건강보험공단 자료를 이용한 우리나라 심부전 동반질환을 분석한 결과 허혈성 심장병과 고혈압이 각각 45.4%와 43.6%로 가장 높았고 심장판막증이 5.6%, 심근병증이 3.1%로 그 뒤를 이었다. 만성 심부전의 원인질환과 관련하여 2005 년에 보고된 바가 있다. 1998년부터 2003년까지 국내 9개 대학 병원에서 조사한 결과, 허혈성 심장병이 원인 질환인 환자가 32.3%로 가장 많았고 심근병증이 22.7%, 고혈압성 심장병 이 16.5%, 심장판막증이 13.5% 순이었다. 선천성 심장병, 심내막염, 심근염 등의 기타 원인과 원인질환이 불분명한 경우가 15.0%를 차지하였다.19 2004년부터 2009년까지 입원한 심부전 환자를 대상으로 조사한 Korean Heart Failure Registry (KorHF)에 의하면 허혈성 심장병이 52.3%, 고혈압성 심장병이 36.7%, 심근병증 26.5%, 심장판막증이 12.7%를 차지하였다.20 또한 2011-2014년까지 급성 심부전으로 입원한 5,625명의 환자를 조사한 Korean Acute Heart Failure (KorAHF) Registry에는 허혈성 심장병 37.6%, 심근병증 20.6%, 심장판막증 14.3%, 빈맥으로 인한 심부전 (10%), 그리고 고 혈압성 심장병 4%였다. 허혈성 심장병은 우리 나라에서도 가장 중요한 심부전의 원인 질환이 다. 좌심실 박출률로 분류한 심부전 환자의 비율은 다음과 같다. KorHF 레지스트리에서 평 균 좌심실 박출률은 38.5±15.7%였다. 박출률 감소 (HFrEF), 박출률 경도 감소 (HFmrEF) 및 박출률 보존 심부전(HFpEF)이 있는 환자는 각각 1,638명 (57.6%), 491명 (17.3%), 714 명 (25.1%)이었다. KorAHF 레지스트리에서 는 60.5%는 HFrEF, 14.3% HFmrEF 그리고 25.2%는 HFpEF 환자였다. 우리나라에서도 최근 진행되고 있는 식습관의 서구화, 신체활동시 간의 부족 등으로 인한 심혈관 질환 위험요인의 증가와 급속도로 진행되는 고령인구의 증가로 인하여 심부전의 유병률은 앞으로 크게 증가할 것으로 예상된다.

환자의 증상과 징후에 대한 주의 깊은 병력의 청취와 신체검사는 심부전 진단 시 가장 기 본적이며 중요한 단계이다. 심부전 환자는 많은 증상 (표 1)을 호소할 수 있는데, 그 중 호흡 곤란은 심부전의 가장 흔한 증상으로 활동 시에 심해지나, 심폐질환 이외에도 기도, 호흡 근육, 흉벽의 이상에서도 나타나며, 정상인에서도 운동 시 호흡곤란을 호소할 수 있어 비특이적이다.21 심부전의 대상부전이 점차 심해지면 앉아 있는 자세가 누운 자세보다 더 편한 기좌 호흡을 호소하며, 발작성 야간 호흡곤란이 발생한다. 기좌호흡과 발작성 야간 호흡곤란의 경우 심부전의 조금 더 특이적인 증상이나 빈도가 적어 경한 증상을 보이는 환자에 있어 민감하지 못하다. 또한 심박출량의 감소는 심한 피로감을 야기하며 부정맥이 있는 환자는 두근거림을 호소한다. 우심실 기능장애가 동반되면 식욕부진, 소화불량 및 복부 팽만감을 호소한다. 또한 착란, 어지러움, 우울증 등의 신경계 증상이 나타 날 수 있으나 일반적으로 심부전에 비특이적으 로 다른 질환과의 감별에 도움이 되지 못한다.

호흡곤란과 같은 심부전의 증상은 발현에 필요한 활동의 정도에 따라 중증도를 나누게 되는 데 (표 2), 심부전의 질병 경과나 치료에 대한 반응을 추적하는 데 도움이 되나 심장기능의 이상 정도와 비례하지는 않는다. 심부전 진단 시 심부전 의심 증상 및/또는 징후, 심장 기능장애를 시사하는 객관적인 증거가 필요하다.21–23 만성 심부전이 의심되는 환자의 평가를 위해서 아래 진단 검사가 권장된다.

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(1) 심전도

심전도가 정상일 경우 심부전의 가능성은 낮다.21 심전도에서 심방세동, Q파, 좌심실비대, QRS분절 연장과 같은 이상소견이 관찰될 경우 심부전 진단의 가능성이 높다. (

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2) 나트륨이뇨펩타이드

가능하다면 혈중 나트륨이뇨펩타이드 측정 을 하여야 한다. 혈중 BNP ＜35, NT-proBNP ＜125 또는 MR-proANP ＜40 pg/mL일 경우 심부전이 아닐 가능성이 높다.24–26 (자세한 내용은 진단을 위한 혈액검사 항목 참조)

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(3) 기본 혈액검사

일반혈액검사 (CBC, 전체혈구계산), 혈청 urea, 전해질, 신장기능 (creatinine), 간기능검사를 포함하는 일반화학검사, 공복혈당, 당화혈색소, 지질검사, 혈청 철 (TSAT, 페리틴), 갑상선 기능검사는 다른 원인질환과 감별을 위해서 필요하고 예후에 관한 정보를 제공하므로 필요하다.

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(4) 심초음파검사

심초음파검사는 심부전 진단 시 심장기능을 평가하기 위해 반드시 시행하여야 한다. 만성 심부전 분류가 심초음파검사에서 측정된 좌심실 박출률에 따라 나누어지므로 좌심실 박출률 측정이 중요하며 심장의 크기, 심장비대의 종류와 정도, 국소벽운동장애 유무, 우심실 기능, 폐고혈 압, 판막 기능, 이완기 기능 평가가 포함되어야 한다.27,28

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(5) 흉부방사선촬영

호흡곤란의 다른 주요 원인 (폐질환)을 감별 하기 위해 필요하다. 또한 심부전을 의심하는 징후인 폐부종과 심장비대를 확인할 수 있다. 만성 심부전 진단의 알고리듬은 그림 1과 같다.29 새로 발생한 급성 심부전 진단의 알고리듬은 그림 2와 같다.29 새로 발생한 급성 심부전 진단 시 혈중 BNP ＜100, NT-proBNP ＜300, MR-proANP ＜120 pg/mL일 경우 급성 심부전이 아닐 가능성이 높다.

1) 초기 검사실 검사: troponin, serum creatinine, electrolytes, BUN or urea, TSH, LFT, D-dimer, 폐색전증 의심 시, 감염 의심 시 procalcitonin, 호흡곤란 시 ABGA, 저관류 시 lactate.

2) 다른 특수 검사: 관상동맥증후군 의심 시 심장혈관조영술, 폐색전증 의심 시 CT.

3) 급성 심부전 진단을 위한 기준값: 55세 미만 ＞450 pg/mL, 55-75세 ＞900 pg/mL, 75세 이상＞ 1,800 pg/mL.

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심부전을 진단하는 첫 번째 단계는 환자의 임상 증상을 청취하고 임상 징후를 진찰하는 것이다. 하지만 임상 증상과 징후는 심부전 진단을 위한 예민도와 특이도가 높지 않고 비특이적인 증상들로 인하여 정확한 진단이나 치료가 지연되고, 이러한 지연은 결국 좋지 않은 예후와 의료비용의 증가를 초래하기도 한다. 바이오마커는 적은 비용과 적은 위험성으로 빠르게 심부전을 진단하거나, 배제할 수 있도록 해주며, 진단 이후 예후 설정에 도움을 주고, 심부전의 복잡한 병태생리를 이해할 수 있도록 기본적이며, 실질적인 정보들을 제공해준다. 심부전에서 심근의 신장 (stretch), 기질의 재형성 (matrix remodeling), 심근의 손상, 신경호르몬의 활성화 및 염증 등의 다양한 기전들이 복합적인 상호 작용을 통해서 심부전의 발생과 진행에 관여한다. 여러 바이오마커 중 나트륨이뇨펩타이드는 심부전 환자의 진단뿐만 아니라 중증도, 예후, 그리고 약물치료에 대한 반응 평가에 있어 유용하다. 또한 트로포닌, sST2, galectin-3, high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), GDF-15과 같은 바이오마커도 나트륨이뇨펩타이드에 추가로 보조적으로 사용할 수 있는 바이 오마커로 주목받고 있다.

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1. 나트륨이뇨펩타이드

(1) 종류

좌심실 벽의 압력/용적 스트레스는 나트륨이뇨펩타이드 (natriuretic peptide)를 분비하는 가장 강력한 역할을 하는데, 좌심실 벽의 스트레스로 인하여 발생하는 바이오마커는 생리적으로 활성화되어 있는 BNP (brain natriuretic peptide)와 생리적으로 불활성화되어 있는 NT-proBNP (N-terminal pro-BNP)로 구성된다.30 좌심실 벽의 스트레스로 인하여 생성이 증가된 proBNP가 분해되어 BNP와 NT-proBNP의 형태로 혈중에 존재하게 된다. 두 물질은 생물학적 특징 및 화학적 특징이 달라 각각의 장단점이 있어 검사 시행 시 이를 려해야 하나 두 가지 모두 진단, 예후 인자로 유용하고 차이가 없어 어느 것 한 가지를 사용해도 된다. 하지만 상호 간의 기준값 혹은 범위가 달라 해석 시 교차 혹은 치환될 수 없으며 각기 기준을 확인해서 해석하는 것이 필요하다. NT-proBNP는 neprilysin에 의해 분해되지 않지만, BNP는 neprilysin에 의해서 분해된다.31 따라서 neprilysin을 억제하는 ARNI는 BNP의 혈중 농도를 증가시키며 NT-proBNP의 혈중 농도와는 관련이 없다. 따라서 ARNI를 사용하며 치료 반응을 평가하는 경우에는 ARNI 투약에 영향이 없는 NT-proBNP의 변화를 측정하는 것이 선호될 수 있다. 하지만 PARADIGM-HF 연구에서 ARNI를 투약하는 환자에서 8-10주 후 측정한 BNP와 NT-proBNP의 변화는 모두 예후와 관련을 보여 두 바이오마커는 모두 유용 하다고 할 수 있다.32

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(2) 심부전의 조기 스크리닝

STOP-HF (The St Vincent’s Screening to Prevent Heart Failure)에 따르면 심부전의 위험 (고혈압, 당뇨병, 혈관질환 [Stage A 심부전])은 있으나 좌심실 기능부전이나 심부전의 증상은 없는 환자에서, BNP가 50 pg/mL 이상일 경우 심초음파검사와 순환기내과 전문의 진료를 받게 하였을 때 무증상의 좌심실 기능부전 발생률이 감소했다.33 또한 심혈관질환은 없 으나 NT-proBNP가 상승한 당뇨병 환자에서 RAAS 차단제와 베타차단제를 증량할 경우 심혈관계 사건을 감소시켰다.34 즉 나트륨이뇨펩타이드를 이용한 스크리닝 검사와 이에 동반된 심부전 치료는 좌심실 기능부전이나 심부전의 예방에 유용하다.

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(3) 심부전의 진단 및 감별 진단

심부전의 진단을 위하여 나트륨이뇨펩타이드의 측정을 첫 검사로 필수적으로 권고한다. 일반적으로 심부전이 의심되는 비급성 환 자에서 BNP ＜35 pg/mL 또는 NT-proBNP가 ＜125 pg/mL이라면 음성 예측력은 0.94에서 0.98으로 매우 높아 심부전을 배제할 수 있다.35,36 또한 호흡곤란으로 응급실에 내원한 급성 심부전 환자에서는 보다 높은 참고치를 적용하여 BNP ＜100 pg/mL 또는 NT-proBNP 가 ＜300 pg/mL이라면 심부전을 배제할 수 있다.37–39 국내 환자를 대상으로 한 연구는 단일 기관에서 3,830명의 환자를 대상으로 BNP가 108 pg/mL 이상일 때 심부전에 대한 민감도는 92.5%, 특이도는 86.1%로 보고하였다.40 하지만 나트륨이뇨펩타이드 값은 환자의 연령, 비만, 동반 임상질환, 체액 과다 또는 결핍 상태에 따라 변한다. 심부전이 아니지만 높은 나트 륨이뇨펩타이드 값을 보이는 경우와 심부전이지만 낮은 나트륨이뇨펩타이드 값을 보이는 경우를 숙지하는 것이 필요하다.26 (표 1 참조) 나트륨이뇨펩타이드 수치 단독으로는 심부전을 배제하거나 진단해서는 안 되며 환자의 증상, 징후, 심초음파검사 소견을 종합하여 심부전을 진단하고 배제해야 한다.

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(4) 심부전의 중증도 및 예후 평가

나트륨이뇨펩타이드는 반감기가 짧아 혈역학적 변화 또는 좌심실 충만압의 증가에 따라 변화하며 따라서 심부전 환자의 중등도를 반영한다. 심부전 환자의 뉴욕심장학회 (NYHA) 기능등급 분류 정도가 심할수록, 폐울혈이 증가할수록 나트륨이뇨펩타이드의 농도가 증가한다.41,42 Val-HeFT 연구의 바이오마커 하위 연구에서 BNP값이 높은 그룹에서 심부전으로 인한 재입원과 사망률이 유의하게 증가하였 다. BNP값이 10 pg/mL 상승할 때마다 사망률이 1.2% 상승하는 것으로 보고하였다.43 입원 초기 측정한 나트륨이뇨펩타이드 농도는 병원 내 사망, 30일 이내 사망률, 퇴원 후 사망률을 예측하는 결과를 보였다.44–46 그러므로 심부전 환자의 중증도 및 예후를 예측하기 위한 나트륨이뇨펩타이드 농도 측정은 임상적으로 유용하다.47 또한 급성 심부전으로 입원 시 연속적으로 BNP를 측정한 연구에서 입원 당시, 입원 1일, 입원 2일, 그리고 퇴원 전 측정한 BNP 중 퇴원 전 측정한 BNP가 재입원 또는 사망률 을 예측하는 가장 강력한 인자였다.48 국내 급성 심부전 환자를 대상으로 한 KorHF 분석에서도 박출률 감소 및 보존 심부전 환자에서 NT-proBNP 값이 모든 원인에 의한 사망률을 예측하였다.49 따라서 급성 심부전 환자에서 퇴원 전 측정한 BNP 또는 NT-proBNP는 퇴원 후 예후를 예측하는데 있어서 도움이 될 수 있 다.

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(5) 치료 반응 평가

나트륨이뇨펩타이드는 좌심실 벽에 작용하는 혈역학적 자극을 반영하는 지표로서, 기전적으로 생화학적 Swan-Ganz catheter로 생각되며 이는 ‘당뇨병 환자에서 HbA1c’ 혹은 ‘간세포 암환자에서 α-fetoprotein (AFP)’과 같은 역할을 할 것으로 기대된다. 또한 심부전의 질병 경과 및 증상을 완화시키는 여러 약제의 개발이 이루어지면서 약물치료에 대한 반응을 모니터링하거나 약물의 적정 용량을 결정하는 것이 가능한지가 많이 논의되어 왔다. 나트륨이뇨펩 타이드 값은 GDMT에 따라 감소하며 그 변화 값은 심부전 환자의 예후와 관련이 있는 것으로 보고되었다.43 ARNI와 안지오텐신전환효소억 제제의 효과를 비교한 PARADIGM-HF 연구에서 치료군과 관계없이 나트륨이뇨펩타이드값의 감소는 심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 재입원 감소와 관련이 있었다.50 또한 약물치료 후 나트륨이뇨펩타이드 값의 감소는 심박출률 증가, 심실 용적 감소와 같은 심실재형성의 호전 (reverse remodeling)과 관련이 있었다.51 심부전 환자에서 나트륨이뇨펩타이드 값은 심혈 관계 사건의 발생과 밀접한 관련을 보여 독립적 인 연구 결과로 활용하기도 한다.49 하지만 나트륨이뇨펩타이드값 변화에 따라 약물치료를 변경하는 전략이 효과적인지에 대해서는 연구 결과가 일치하지 않고 논란이 있다.52,53 따라서 현재까지의 근거를 종합할 때 심부전 치료 약물의 용량을 조절하기 위하여 나트륨이뇨펩타이드를 추적관찰하는 것은 권고하지 않는다.

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2. 그 외 다른 바이오마커

(1) 트로포닌

트로포닌은 심근허혈로 인한 심근괴사를 반영하는 바이오마커이나 명확한 심근허혈 없이도 혈역학적인 스트레스 상황에서 증가하는 것으로 알려져 있으며,54 이는 혈역학적 스트레스가 심근손상을 유발하고 심근 괴사가 진행 중인 것을 의미한다. 심부전으로 입원한 환자에서 입원시 트로포닌은 BNP과 더불어 입원 중 사망 을 독립적으로 예측하였다.55,56 최근 들어서는 항암제로 인한 심독성을 조기에 발견하는데 있어서 나트륨이뇨펩타이드와 더불어 유용한 바이오마커로 제시되고 있다.57

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(2) ‌ Soluble suppression of tumorigenicity-2 (sST2)

sST2는 인터루킨-1 수용체 패밀리군 단백질 중 하나이고, 심근과 혈관의 변형 (strain)이 되는 상황에서 분비되는 것으로 알려져 있다. Soluble ST2 (sST2)는 IL-33과 혈중에서 결합하여 IL-33이 ST2 리간드에 붙는 것을 방해하여 심근의 세포사와 심실의 섬유화 및 재형성을 유도한다.58 sST2의 농도는 나트륨이뇨펩타이드와는 다르게 비만, 나이, 심방세동 및 신장기능에 따른 변화가 없는 것이 특징적이며, 급성 비대상성 심부전의 진단에는 유용하지 않지만, 나트륨이뇨펩타이드를 보정한 이후에도 심부전 환자의 1년 사망의 위험도를 잘 예측하며,59 만성 심부전 환자의 심부전 악화, 입원 및 사망을 나트륨이뇨펩타이드보다 더 잘 예측하는 결과 를 보였다.60,61

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(3) Galectin-3

Galectin-3는 대식세포의 렉틴 (lectin) 생성물로서 조직 섬유화를 이끄는 역할을 하며 NT-proBNP와 galectin-3를 같이 측정하였을 때, 단독으로 측정하였을 때 보다 사망에 대하여 예측을 더 잘하였으며,62 메타분석에서도 galectin-3는 모든 원인에 의한 사망 및 심혈관 질환에 의한 사망의 위험성과 연관이 있었으며, 기존의 전통적인 위험요인들을 보정한 이후에 추가적인 예후 예측 능력을 보여주었다.63

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(4) High-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP)

hs-CRP는 전신 염증을 반영하는 혈액표지 자로 KorHF 등록 환자를 분석하였을 때 hsCRP가 증가할 때 심부전 환자의 사망을 예측 하는 결과를 보여주었으며 NT-proBNP와 hsCRP가 함께 증가한 경우 보다 좋은 예측력을 보였다.64 또한 BNP, 트로포닌과 더불어 hsCRP를 추가로 측정하였을 때 단일 바이오마커 에 비하여 30일 사망률을 보다 정확하게 예측 할 수 있는 결과를 보였다.65

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(5) Growth-differentiation factor-15 (GDF-15)

GDF-15는 TGF-beta에 속하는 싸이토카 인으로 심실 재형성 또는 심근 염증에 반응하 여 증가하는 바이오마커이다. Val-HeFT 연구에서 BNP, hs-CRP, 트로포닌을 보정하고 도 GDF-15은 사망률과 심부전으로 인한 재입원을 예측하였다.66 PARADIGM-HF 연구 에서도 GDF-15의 기저값과 치료 중 변화는 NT-proBNP 수치를 보정하고 난 뒤에서 사망률과 심부전으로 인한 입원을 예측하는 결과를 보여 나트륨이뇨펩타이드가 반영하지 못하는 잔여 위험인자를 예측하는 것으로 생각된다.67 GDF-15이 다른 바이오마커와 비교하여 흥미로운 점은 가장 대표적인 바이오마커인 나트륨이뇨펩타이드를 보정한 뒤에도 심부전의 예후를 예측할 수 있다는 점이다.

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1. 심기능 평가

심기능 평가는 심부전 진단에 있어 매우 중요하다. 우선적으로 권고되는 검사는 경흉부 심초음파검사 (transthoracic echocardiography, TTE)이며, 추가적으로 심장 자기공명영상검사 를 시행하기도 한다.

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(1) 심초음파검사

심부전을 분류하는 기준 중 중요한 것이 좌심실 박출률이며, 이는 심초음파검사로 측정하는 것을 기본으로 한다. 안지오텐신수용체-네프릴리신억제제(angiotensin receptor neprilysin inhibition, ARNI), 이바브라딘 (ivabradine) 및 나트륨-포도당 공동수송체2 억제제 (sodium glucose cotransporter 2 [SGLT2] inhibitor) 등의 약물치료 및 삽입형 심율동전환 제세동기 (implantable cardioverter defibrillator, ICD), 심장재동기화 치료 (cardiac resynchronization therapy, CRT) 등의 비약물적 치료의 적응증 판단을 위해서도 정확한 좌심실 박출률 평가는 중요하다. 좌심실 수축 기능을 평가하기 위하여 가장 널리 사용되는 지표인 박출률 (ejection fraction, EF)은 이완기말과 수축기말의 좌심실 용적의 차이를 이완기말 용적으로 나눈 값으로 산출된다. (end-diastolic volume - end-systolic volume) / end-diastolic volume = EF 정확한 값을 산출하기 위하여 이완기말과 수축기말 용적의 정확한 측정이 중요하며, 이완 기말 용적은 승모판막 폐쇄 후 첫 번째 프레임에서 측정된 용적, 또는 좌심실 용적이 가장 크게 측정되는 지점에서의 용적을 이용하며, 수축기말 용적은 대동맥판막 폐쇄 직후의 프레임 또는 좌심실 용적이 가장 작게 측정되는 지점에서 의 용적을 이용한다.68 현재 좌심실 박출률 평가를 위하여 가장 권장되는 방법은 Simpson 법이다.68 좋은 질의 영상을 얻을 수 있는 환자에 서 3차원 심초음파검사를 통한 좌심실 용적 및 좌심실 박출률 측정이 정확하고 재현성이 높아, 가용한 환경에서는 시행하는 것이 좋다.68–70 좌 심실 박출률 외에도 조직 도플러 영상 (tissue Doppler imaging)을 이용한 심근 조직 또는 승모판막륜의 수축 속도 (systolic velocity) 및 변형 (strain)을 측정함으로서 수축 기능을 평가할 수 있다. Strain 측정 시 가장 일반적으로 이용 되는 것이 global longitudinal strain (GLS)이며, 주로 speckle tracking 방법을 이용한다.71 GLS는 심부전 환자에서 독립적으로 사망률을 예측하는 것으로 보고되어 있다.72 좌심실 수축 기능 외에도 심실 및 심방의 크기, 심실의 비후 여부 및 이완 기능을 평가할 수 있으며, 이는 박출률 보존 심부전의 진단에 중요하다. 이완 기능 평가는 박출률 보존성 심부전의 진단에 있어서 중요하며, 이에 대한 자세한 내용은 Part I. 7장에 기술되어 있다. 심부전 환자에서 좌심실뿐만 아니라 우심실 기능 부전이 종종 동반된다. 우심실 기능은 압력 또는 부피 부하에 의하여 영향을 받을 수 있다. 만성 우심부전의 가장 흔한 원인은 좌심실 기능 부전으로 인한 폐고혈압이지만, 심근경색, 부정맥 유발성 우심실 심근병증 (arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, ARVC), 또는 판막질환에 의한 경우도 있다. 심초음파 검사를 통한 우심실 기능의 평가를 위하여 이용 되는 지표로는 fractional area change (FAC), tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE), 그리고 Doppler tissue imagingderived systolic S′ velocity of tricuspid annulus가 있다.68 우심부전 진단에 대해서는 Part II. 26장 (우심부전의 진단과 치료)에 자세히 기술되어 있다.

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(2) 심장 자기공명영상

심장 기능 평가를 위하여 심장 자기공명영상 (cardiac magnetic resonance imaging, CMR) 검사를 시행하기도 한다. 경흉부 심초음파검사로 좋은 질의 영상을 얻기 어려운 경우, 심근의 구조 및 기능을 평가하기 위하여 심장 자기공명 영상검사를 시행하도록 권고된다. 심장 자기공 명영상검사는 높은 정확도와 재현율을 보이며, 따라서 심실의 용적, 박출률 및 질량 측정의 표 준 측정법으로 받아들여지고 있다.73–75 특히 우심실 용적 및 박출률 측정에 있어서는 심장 자기공명영상이 가장 정확한 방법으로 알려져 있다.76 최근에는 Feature tracking 분석을 통하여 chamber별 strain 값과 용적을 측정하는 방법도 사용되고 있다.

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2. 심부전 원인 규명

심부전을 진단하는 과정에서 심부전을 유발하는 원인을 규명하는 것은 치료 및 예후 판정을 위하여 매우 중요하다. 심부전을 유발하는 원인은 매우 다양하며, 다양한 영상검사 및 혈액검사, 그리고 유전 검사를 통하여 평가할 수 있다. 심부전의 다양한 원인 및 이를 규명하기 위하여 필요한 검사는 표 1에 정리되어 있다.

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(1) 심초음파검사

심부전의 원인 규명을 위하여 권고되는 가장 기본적인 영상검사는 심초음파검사이다. 심초음파검사를 통하여 국소벽운동장애 (regional wall motion abnormality, RWMA)의 유무, 판막의 구조 및 기능의 이상 여부, 그리고 심근의 두께를 평가할 수 있다. 국소벽운동장애가 관찰되고, 관상동맥의 관류 영역에 부합된다면 허혈성 심장병에 의한 심부전을 의심할 수 있다. 국소벽운동장애가 관상동맥의 관류 영역에 부합되지 않는다면 허혈성 심장병 이외의 다양한 심근병증 (예: 스트레스 심근병증, 사르코이드증, 심근염 등)을 의심할 수 있다 (Part II. 27~33장 참고). 판막의 구조적 이상 및 기능 이상이 있는 경우, 판막질환에 의한 심부전을 의심할 수 있으며, 이 경우 판막질환에 대한 적절한 약물 치료 및 적응증에 해당하는 경우 시술 또는 수술을 고려하여야 한다. 승모판막 및 삼첨판막 역류가 있으나 판막 자체에는 큰 이상 소견이 관찰되지 않는 경우, 다른 원인으로 인한 심실 기능 저하 및 심실, 심방 크기 증가로 인한 이차성 역류일 수 있으며 이 경우 우선적으로 심부전에 대한 적절한 약물치료가 시행되어야 하며, 적응증이 되는 경우 시술 또는 수술을 고려 할 수 있다 (Part II. 23장 판막질환의 치료 참 고). 심방의 크기가 증가되어 있고 이완 기능이 저하되고, 심근의 두께가 증가되어 있는 경우 이차성 침윤성 심근병증의 가장 흔한 원인인 심장 아밀로이드증을 의심할 수 있고, 판막에도 침윤하여 판막의 두께가 증가되어 있는 경우도 있다. 이 외에도 심초음파검사를 통하여 다양한 심근병증, 선천성 심장병 및 심낭 질환 등을 감별할 수 있다.

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관상동맥재개통술을 고려하는 환자에서 심근 허혈이 유발되는가를 평가하기 위해 운동 하 심초음파 및 도부타민 등의 약물을 이용한 약물 부하 심초음파를 시행할 수 있다.77 또한 박출률 보존 심부전 및 판막질환의 평가를 위하여 부하 심초음파검사를 시행할 수 있다.78,79

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(2) 심장 CT 관상동맥조영술

컴퓨터단층촬영 관상동맥조영술(computed tomography coronary angiography, CTCA) 은 심부전의 원인 중 하나인 관상동맥질환 진단을 배제하기 위하여, 관상동맥질환을 동반할 확률이 낮거나 중간 정도 (low to intermediate pre-test probability)인 환자 또는 비침습적 스트레스 검사 결과를 판정하기 어려운 환자에서 도움이 될 수 있다.80 침습적 관상동맥조영술은 약물치료 후에도 협심증 증상이 있거나, 증상을 동반한 심실 부정맥 환자에게 시행하도록 권고 된다.80

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(3) 심장 자기공명영상

심장 자기공명영상을 통한 심근 관류 (myocardial perfusion), 생존력 (viability) 및 지연 조연증강영상 (late gadolinium enhancement, LGE)은 심부전의 원인을 감별하고 예후를 예측하는 데 도움이 된다.81,82 심장 자기공명영상은 심초음파검사에 비하여 심근 조직의 특성 분석에 있어 보다 많은 정보를 제공함으로서 심부전의 원인 규명에 도움을 줄 수 있다. 따라서 심부전의 원인 규명을 위하여 심장 자기공명영 상검사를 시행하도록 권고된다. 심장 자기공명 영상을 통한 심부전의 원인 감별에서 가장 많이 이용하는 것이 LGE로, LGE의 양상은 허혈성 심근병증과 비허혈성 심근병증을 감별하는 데 도움을 준다 (그림 1). 허혈성 심근병증의 LGE 양상은 100% 심내막하의 침범, 즉 심내막하 (subendocardial) 또는 전층 (transmural) 침범을 특징으로 하며 관상동맥의 관류 영역과 일치 하는 영역에서 관찰할 수 있다.82,83 비허혈성 심근병증의 LGE 양상은 주로 심내막하를 보존하고 중벽 (mid-wall) 또는 심외막 (epicardial)을 침범하며/하거나, 특정 관상동맥의 관류 영역 과 일치하지 않는 곳에서 관찰할 수 있다.83 비 허혈성 심근병증을 감별하는데 있어서도 LGE 의 양상을 파악하는 것은 도움이 된다. 비후성 심근병증은 주로 심실중벽에서 우심실과 심실 중격의 양쪽 접합부에서 LGE를 관찰할 수 있고,84 심장 사르코이드증(cardiac sarcoidosis)의 경우 특히 심실의 기저 중격 (basal septum) 심외막하 (subepicardial) 또는 중벽을 침범하는 것이 특징적인 소견이다.85 심장 아밀로이드증은 심내막하에 미만성 고리 조영 증강 (diffuse ring enhancement)의 특징적인 LGE 양상을 보인다.86 질환이 많이 진행된 경우 여러 심근병증에서 모두 섬유화가 증가되어 LGE 양상으로 감별진단하기 어려운 경우가 있으며, T1 mapping 기법을 통한 native T1 및 extracellular space의 분획 (extracellular volume fraction, ECV, %)을 측정하는 것이 도움이 된다. 또한 이러한 native T1과 ECV 값이 심부전의 예후 인자로서 부가적인 정보를 제공하기도 한 다.87,88 심근염에서는 염증이 침범한 심근에서 다양한 형태로 LGE를 관찰할 수 있으며, T2 영상에서 T2 값의 증가를 통해 심근의 염증 소견을 확인할 수 있다.89,90 또한 심근의 섬유화는 심부전에 있어서 심실 빈맥의 기질을 제공하며, LGE의 유무 및 정량화한 값은 심근 빈맥의 발 생 증가의 예측 인자로 알려져 있고,91,92 LGE 의 범위가 넓을수록, 즉 심근 섬유화의 양이 많 을수록 예후가 좋지 않다고 보고되어 있다.93,94

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심근병증은 유전적 변이유무에 따라 선천성 (유전성/가족성)과 후천성으로 나눌 수 있고, 형태학적 특정에 따라 확장성 심근병 증 (dilated cardiomyopathy, DCM), 비후성 심근병증 (hypertrophic cardiomyopathy, HCM), 부정맥성 심근병증 (arrhythmogenic cardiomyopathy, AC)으로 나눌 수 있다. 확장성 심근병증은 1:250~1:500, 비후성 심근병증은 1:500~1:5,000, 부정맥성 심근병증은 1:1,000 ~1:5,000 정도의 발병 빈도를 갖고 있다. 심근병증은 심부전의 주요 발생 원인 중 하나이고, 국내 심장이식 원인 질환 중 가장 많은 비율을 차지하고 있는 질환이다.96 심근병증의 직접적인 원인으로는 유전자 변이, 독성물질, 자가면역, 축적 질환 (storage disease), 감염, 빈맥 등이 있고, 질병의 경과를 악화시킬 수 있 는 악화 인자 (disease modifier)로는 임신, 여러 심혈관계 동반 질환 (고혈압, 당뇨병, 갑상선 저하증/항진증 등)이 있다. 이들은 단독 또는 서 로 상보적으로 작용하여 증상을 발현시킬 수 있으므로, 유전적 원인, 후천적 원인, 악화 인자 사이의 관계를 이해하는 것이 심근병증의 정확 한 진단과 치료에 중요하다.29

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유전 검사를 시행하였을 때, 유전자 변이를 찾을 수 있는 빈도는 심근병증의 형태적 특징과 악화 원인에 따라 다양하다. 확장성 심근병증의 경우 최대 40%, 비후성 심근병증의 경우 60%, 항암치료, 음주, 출산과 관련된 심근병증의 경 우 15% 정도에서 유전자 변이를 발견할 수 있다.29,97 하지만 가족력이 명확하지 않은 확장성 심근병증 환자의 10% 이상에서 유전자 변이를 발견할 수 있어, 심근병증 원인을 찾기 위해 유전 검사를 시행하는 것은 질환의 임상적인 예후와 악화 여부를 예측하는데 도움을 줄 수 있으며, 이는 제세동기 삽입 여부 결정에 도움을 줄 수 있으며, 심근병증 환자 가족을 위한 유전 상 담에 도움을 주어 조기 진단과 조기 치료에 도움을 줄 수 있다.29,98–101

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모든 확장성/비후성/부정맥성 심근병증 환자는 유전적 원인이 있는지 확인하기 위해, 유전 검사를 받아야 한다. 그리고 검사상 명확한 유전 변이를 발견한 심근병증 환자의 모든 직계 가족 구성원 (부모, 형제자매, 자식)도 유전 검사를 받아야 한다.29,97,102,103 확장성 심근병증 환자 직계가족은 5년마다 심초음파검사를 포함한 검사를 받아야 하고, 50세 이하이거나, 미세한 이상이 발견되었다면 5년보다 더 자주 검사를 받아야 한다. 비후성 심근병증 환자나 부정맥성 심근병증 환자의 직계가족은 2-5년마다 심초 음파검사를 포함한 검사를 받아야 하고, 미세한 이상이 발견되었다면 2년보다 더 자주 검사를 받아야 한다.29,97,103

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박출률 보존 심부전의 진단은 쉽지 않다. 박출률 보존 심부전의 진단에 대한 여러 가지 기준이 제시되어 왔지만, 진단의 예민도와 특이도가 만족스럽지 못하며, 적용하는 집단의 특성에 따라서 그 수치에 변동이 많다.104,105 현재까지 제시된 여러 방법들로는 임상적 특성을 바탕으로 한 점수 기반 알고리듬, 심초음파검사, 이완기 부하 심초음파검사나 침습적 운동부하 심도자 기법까지 여러 가지 방법이 박출률 보존 심부전의 진단과 다른 원인에 의한 호흡곤란을 감별하기 위해 활용되고 있다.106–109 실제 임상에 서는 환자의 상태, 검사의 용이성, 검사결과의 모호성, 임상적 중요성에 따라 검사 범주를 결정하게 된다.

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박출률 보존 심부전의 진단기준은 다음과 같으며, 이 세 가지를 만족해야 한다.

(1) 심부전의 증상과 징후

(2) 좌심실 박출률 ≥50%

(3) 좌심실 이완기능 이상/좌심실 충만압의 증가 (NP의 증가 포함 or NT-proBNP 또는 BNP)에 부합하는 심장 구조 또는 기능 이상의 객관적인 증거

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1. 점수 기반 알고리듬

H2FPEF와 HFA-PEFF 점수가 점수 기반 알고리듬으로서 박출률 보존 심부전에 도움이 되는 것으로 알려져 있다.110,111 이 두 점수 모두 상당수의 의심 환자들을 중간단계로 분류하기 때문에 박출률 보존 심부전을 진단하기 위해서는 추가적인 검사가 필요하다. 따라서 이 두 점수 기반 알고리듬은 임상적으로 널리 사용할 수 있는 장점이 있는 반면, 박출률 보존 심부전의 진단적 모호성은 여전히 존재한다는 단점이 있다. 호흡곤란을 호소하는 환자에서 박출률 보존 심부전을 감별하여야 하는 경우 임상 평가를 통하여 다른 확실한 호흡곤란의 원인이 있다면 배제하고, 박출률 보존 심부전의 위험도가 높은 몇 가지 임상적 요소와 표준검사 소견을 바탕으로 하여 점수 기반 알고리듬을 통하여 박출률 보존 심부전의 가능성을 예측한다. 표 1은 박출률 보존 심부전의 진단에 도움이 되는 두 가지 점수 기반 알고리듬이다. H2FPEF 점수는 임상 위험요소와 심초음파검사 소견을 복합한 점수 알고리듬이며, HFA-PEFF 점수는 심초음 파검사 소견과 생화학적 지표 등 객관적인 결과 를 기반한 점수 알고리듬이다.

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2. 표준 검사

박출률 보존 심부전 환자의 진단에 이용하는 표준 검사는 생화학적 지표로서 NT-proBNP 또는 BNP와, 흉부 X선 검사, 심전도, 심초음파검사이다. 특히 심초음파검사에 만성적인 좌심실 이완기능장애의 지표인 좌심방의 크기 증가 [좌심방용적지수 ＞34 mL/m2 (동율동), ＞40 mL/m2 (심방세동)], 좌심실 충만압 상승을 시사하는 소견으로 E/e′ ＞9, 좌심실비대의 증거 [좌심실질량지수 ≥115 g/m2 (남성), ≥95 g/m2 (여성), 상대벽 두께 ＞0.42]를 주요 소견으로 확인하여야 한다. 안정시 삼첨판막 역류속도 ＞2.8 m/s(폐동맥수축기압력 ＞35 mmHg)의 경우 주요 기능적 소견으로 간주된 다.

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3. 이완기 기능 부하 검사

표준검사를 통하여 박출률 보존 심부전의 진단이 확정적이지 못한 경우 추가로 운동부하 심폐기능검사, 운동부하 심초음파검사 또는 침습적인 혈역학적 검사를 통한 추가적인 진단이 권고된다. 그림 1은 박출률 보존 심부전이 의심되는 호흡곤란 환자에서 권고되는 진단 흐름이다. 안정상태에서 시행한 심초음파검사와 혈액검사를 통한 HFA-PEFF 점수가 2-4점으로 중간 단계인 경우 이완기 기능 부하 검사가 권고되고 비침습적인 이완기 부하 심초음파검사가 우선 적으로 권고된다. 그러나 이 또한 확정적인 결 론에 도달하지 못한다면, 최종적으로는 침습적으로 운동혈역학 검사를 시행하여 평가하는 것이 권고된다. 이완기 부하 심초음파검사에서 운동시 E/e′ ≥15, 삼첨판막 역류속도 ＞3.4 m/s 경우, 침습적 운동혈역학 측정에서 폐모세혈관 쐐기압이 안정시 15 mmHg 이상이거나 운동 시에 24 mmHg 이상으로 증가하거나 좌심실 이완기말 압력이 안정시 16 mmHg 이상인 경우 박출률 보존 심부전으로 진단할 수 있다. 하지만, 이와 같은 침습적인 운동 부하 혈역학 검사가 시행되기 어려운 기관이 많고, 침습적 검 사로서의 위험도가 있어 임상적으로 활용은 여전히 제한적이다.