헬리코박터 파일로리 제균치료 방법 ②

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헬리코박터 파일로리 제균치료 방법, 문정동 건강검진

​우리나라 헬리코박터 파일로리 제균 치료방법에 대한 가이드라인은 대한상부위장관·헬리코박터학회에서 ...

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2) 구제 요법

헬리코박터 파일로리 제균 치료가 실패한 이후 추천되는 구제 요법은 무엇인가?

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체계적 문헌 검색에서 하나 이상의 구제 요법을 비교한 RCT들은 총 36개 검색되었다. 이들을 이전에 실패한 요법에 따라 분류한 결과는 Supplementary Table 8에 정리되어 있으며, 이들 연구들은 비교한 구제 요법 혹은 이전에 실패한 요법이 서로 매우 달라서 메타분석이 가능한 경우가 많지 않았다. 메타분석은 3개 이상의 RCT가 있는 경우에 시행하였다. 아래 언급되는 모든 제균율은 ITT 제균율이며 근거들은 Supplementary Table 9에 요약되어 있다.

요법의 10일 치료와 7일 치료를 직접 비교한 1개의 RCT에서도 10일 치료 요법이 7일 치료 요법보다 제균율이 유의하게 높았다 (87.5% vs. 67.5%, P<0.01). Bismuth 4제요법과 levofloxacin 3제요법을 직접 비교한 4개의 RCT의 메타분석에서 두 요법의 제균율에 유의한 차이는 없었다. 다만, ITT 분석에서는 levofloxacin 3제요법이 우월한 경향을 보였고 (bismuth 4제요법 vs. levofloxacin 3제요법; RD, -0.06; 95% CI, -0.14~0.02; Supplementary Fig. 8), PP 분석에서는 bismuth 4제요법이 우월한 경향을 보였다(RD, 0.02; 95% CI, -0.05~0.10; Supplementary Fig. 8). 이는 bismuth 4제요법의 복약 순응도가 낮기 때문일 것으로 생각된다. 2006년에 발표된 2개의 체계적 문헌 고찰에서 levofloxacin 3제요법 10일 치료가 bismuth 4제요법 7일 치료보다 우월한 제균 효과를 보였으나, 본 메타분석에 포함된 연구들에서는 두 치료법을 서로 같은 기간 동안 사용하였다는 차이가 있다(7일 vs. 7일, 10일 vs. 10일, 14일 vs. 14일). Levofloxacin 3제요법의 주요 제한점은 levofloxacin 내성이 있는 경우 제균 효과가 상당히 감소한다는 것이다. 최근 한국인의 H. pylori 항생제 내성 전국 조사에서 levofloxacin 내성률이 37.0%였다. 그러므로 우리나라에서는 levofloxacin 3제요법보다는 bismuth 4제요법이 바람직하다고 할 수 있다. Metronidazole의 내성률도 29.5%로 높지만 치료 용량과 기간을 증가시켜 극복할 수 있기 때문에, bismuth 4제요법을 구제 요법으로 사용할 때는 14일 치료가 10~14일 치료보다 바람직하다. 그러므로 일차 제균 치료로서 표준3제요법에 실패한 경우 이차 제균 치료로서 bismuth 4제요법 14일 치료를 권고 한다.

문헌 검색에서 1차 제균 치료로서 순차 치료 또는 동시 치료에 실패한 환자에서 2차 제균 치료법을 비교한 RCT는 없었다. 코호트 연구들의 메타분석에서 levofloxacin 3제요법은 5개 연구 86명의 환자에서 제균율이 81% (95% CI, 71~91%; I 2 =28%)였다. 또 다른 메타분석에서는 순차 치료 실패 후 제 균율이 81% (6개 연구; 95% CI, 73~90%; I 2 =19%), 동시 치료 실패 후 제균율은 78% (3개 연구; 95% CI, 58~97%; I 2 =67%) 였다. 그러나 상기에서 언급한 바와 같이 이러한 결과를 levofloxacin 내성률이 높은 국내에서 직접 적용하기는 어렵다. Bismuth 4제요법은 코호트 연구들의 메타분석에서 제균률 이 84% (95% CI, 63~100%, I 2 =56%)였다. 그러나 이 분석에 서는 두 개의 코호트 연구에서 약 30명의 환자만이 포함되었다. 그러므로 1차 제균 치료로서 순차 치료 혹은 동시 치료에 실패한 경우 2차 제균 치료로서 bismuth 4제요법을 권고한다. 그러나 이러한 권고를 뒷받침하기 위한 자료가 좀 더 필요하다.

1차 제균 치료로서 표준3제요법, 순차 치료, 혹은 동시 치료에 실패한 뒤에 2차 치료로서 bismuth 4제요법에 실패하였다면, 3차 제균 치료 요법에 clarithromycin을 다시 사용하는 것은 추천되지 않는다. 1차 제균 치료로서 bismuth 4제요법에 실패한 경우에도 clarithromycin을 사용하는 것은 부적절할 수 있다. Bismuth 4제요법을 1차 제균 치료로 선택한 이유가 clarithromycin 내성이 의심되는 상황이었을 가능성이 많기 때문이다. 배양 검사, PCR, 혹은 염기서열법을 이용한 항생제 감수성 검사를 기반으로 치료법을 결정할 수도 있다. 일반적으로 clarithromycin, fluoroquinolone, rifabutin에 대한 내성이 있는 경우에는 해당 항생제를 다시 사용하는 것이 추천되지 않는다. 한편, amoxicillin과 metronidazole은 다시 사용할 수 있다. 그러나 1차 치료와 달리, 2차 혹은 3차 치료에서 이전에 실패한 항생제를 알고 있다면, 이를 바탕으로 한 경험 치료도 항생제 감수성 검사를 기반으로 한 치료법과 효과가 비슷할 수 있다. 문헌 검색에서 1차 혹은 2차 제균 치료로서 bismuth 4제요법이 실패한 뒤에 구제 요법을 비교한 RCT는 없었다. 따라서, 코호트 연구 결과 혹은 다른 상황에 사용된 RCT 결과를 바탕으로 다음과 같은 제균 요법들을 고려할 수 있다. 이상의 내용을 종합한 H. pylori 치료의 1차 및 2차 치료법들과 알고 리듬은 각각 Table 4 및 Fig. 10에 정리되어 있다.

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(1) Levofloxacin 3제요법

코호트 연구들의 메타분석에서 levofloxacin 3제요법은 5개 연구 501명에서 제균율이 70.0% (95% CI, 62.4~76.6%; I 2 =58.5%) 였으며, 2017년 우리나라 14개 기관의 후향적 코호트 연구에서 levofloxacin 3제요법의 제균율은 56.9% (62/109)였다. 이렇게 낮은 제균율의 원인은 우리나라의 높은 levofloxacin 내성률 때문으로 추정할 수 있다. 그러므로 1차 혹은 2차 제균 치료로서 bismuth 4제요법에 실패한 경우 levofloxacin 3제요법(PPI 표준 용량 하루 2회, amoxicillin 1 g 하루 2회, levofloxacin 500 mg 하루 1회 혹은 250 mg 하루 2회) 10일 치료를 권고한다. 그러나 이 요법의 제균율은 외국 연구 결과보다 낮을 수 있다는 점을 고려해야 한다.

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(2) 기타 fluoroquinolone 3제요법

일본 및 유럽에서 sitafloxacin, gatifloxacin 혹은 moxifloxacin 을 이용한 3제요법의 구제 치료 효과를 보고한 바 있으나, bismuth 4제요법에 실패한 뒤에 사용한 결과는 없었다. 우리나라 후향적 코호트 연구에서 1차 제균 치료로서 bismuth 4제요법에 실패한 뒤에 사용된 moxifloxacin 3제요법 7~14일 치료의 제균율 은 67.9% (95% CI, 51.5~84.9%)에 불과하였다. 그러므로 bismuth 4제요법에 실패한 뒤 기타 fluoroquinolone 3제요법에 대한 근거는 제한적이다. Fluoroquinolone 사이의 잠재적인 교차 내성 이 있기 때문에 levofloxacin의 대안으로 기타 fluoroquinolone을 사용하는 것은 더욱 제한된다고 할 수 있다.

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(3) Fluoroquinolone 4제요법

Fluoroquinolone 4제요법은 bismuth 4제요법이 아닌 다른 요법에 실패한 뒤에 사용된 RCT 결과만 보고되고 있어, 아직은 참고 만 할 수 있는 상황이다. Levofloxacin-bismuth 4제요법(levofloxacin, bismuth, PPI, amoxicillin)은 bismuth와 levofloxacin의 상승 효과로 항생제 내성을 극복할 수 있다는 근거로 Maastricht V 가이드라인에서 bismuth 4제요법 실패 후에 사용할 수 있는 “고무적인 구제 요법”으로 제안되었다. 두 개의 코호트 연구에서 2차 제균 치료로서 bismuth 4제요법에 실패한 뒤에 제균율이 83.8% (31/37; 95% CI, 71.3~96.2%) 였다. 다른 상황에서 구제 요법으로 사용된 경우 제균율은 73~90%로 상이한 결과가 보고되었다. 그러므로 비록 이 요법이 효과적일 것으로 기대되나, 한국인에서 사용되기 전에 검증될 필요가 있다. Levofloxacin 순차 요법(PPI 및 amoxicillin 사용 후 levofloxacin, PPI, amoxicillin, metronidazole)은 3개의 RCT에서 다양한 일차 3제요법에 실패한 환자를 대상으로 82.2~90.2%의 제균율을 보였다. 이 요법 역시 bismuth 4제요법 실패 후에 사용하기 위해서는 검증이 필요하다.

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(4) Rifabutin 포함 요법

H. pylori 제균 치료에서 rifabutin을 이용하는 주요 제한점은 높은 가격, 골수 독성 및 Mycobacterium tuberculosis에 대한 내성 유발에 관한 염려이다. 2012년에 보고된 체계적 문헌 고찰에서 rifabutin 3제요법의 2차, 3차 및 4차 제균 치료 요법으로서 제균율이 각각 79% (95% CI, 67~92%), 66% (95% CI, 55~77%) 및 70% (95% CI, 60~79%)였다. 포함된 논문 들에서 사용한 rifabutin의 용량은 150 mg bid 혹은 300 mg qd였고 PPI와 amoxicillin과 함께 7일에서 10일간 사용하였다. 그러므로 rifabutin 3제요법은 bismuth 4제요법을 포함하여 여러 차례 제균에 실패한 뒤에 사용할 수 있는 구제 요법의 하나 로 제안될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 상대적으로 부족한 근 거와 알려진 위험을 신중하게 고려할 필요가 있다.

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(5) 고용량 2제요법

고용량 2제요법은 amoxicillin의 혈중 최저 농도를 높게 유지하기 위하여 하루 3 g 이상, 하루 3회 이상 투약하는 것으로 정의된다. 하나의 RCT에서 1차례 이상 특정되지 않은 요법에 실패한 환자들을 대상으로 rabeprazole 20 mg과 amoxicillin 750 mg 하루 4회 14일 요법의 제균율이 89.3% (50/56; 95% CI, 80.9~97.6%)였다. 2008년 이전에 보고된 두 개의 RCT에서는 제균율은 각각 70~76%였다. 이 요법 역시 bismuth 4제요법 실패 후 구제 요법으로 고려될 수 있으나, 이 를 뒷받침할 수 있는 자료가 더 필요하다.

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(6) 동시 치료

비록 clarithromycin 포함 요법에 실패한 뒤에 clarithromycin을 다시 사용하는 것은 부적절하지만, 동시 치료는 clarithromycin 과 metronidazole의 병용 요법이 clarithromycin 내성을 극복 할 수도 있다는 측면에서 bismuth 4제요법 실패 후 구제 요법으로 선택될 수 있다.그러나 근거 자료는 매우 부족한 상황 이다. 한 RCT에서 표준3제요법에 실패한 뒤에 동시 치료 7일 요법이 86.5% (45/51; 95% CI, 76.9~96.1%)의 제균율을 보였 다. 다른 RCT 내부에서 시행된 전향적 코호트 연구에서는 bismuth 4제요법에 실패한 뒤에 동시 치료 10일 요법이 84.6% (11/13; 95% CI, 57.8~95.7%)의 제균율을 보였다.

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