2020 천식 진료지침 [대한결핵 및 호흡기학회] 천식의 원인, 기전

 

1. 원인

천식은 역학적, 임상적, 병태생리학적으로 다양한 표현형을 가지는 질환이다. 이러한 다양성은 천식의 발생 기전을

이해하기 위하여 다양한 각도에서의 접근이 필요함을 시사한다. 천식의 원인으로는 유전적 요인 등의 숙주 인자가 가

장 대표적이며 증상 악화에는 주로 환경 인자가 관여한다. 천식의 발생 원인과 증상 악화 인자는 다음과 같으며(표

2-1), 이 중 일부는 천식의 발생과 증상 악화에 모두 관여한다.

1) 숙주 인자

(1) 유전 인자

천식은 유전적 소인과 환경 인자의 복합적인 상호작용에 의하여 발생하는 질환이다. 유전 인자는 천식 발병의 중요

한 원인으로, 천식 환자의 25-80%가 천식의 가족력이 있다. 하지만 알레르기천식을 비롯하여 비알레르기천식, 성

인 천식, 지속적인 기류제한 동반한 천식, 비만을 동반한 천식 등 다양한 천식의 표현형이 제시되고, 각 표현형에 따

라 병태생리학적 기전과 바이오마커가 다름이 밝혀지면서, 다수의 유전자가 다양하게 작용하여 천식의 발생과 표현

형의 발현에 역할을 하는 것으로 생각되고 있다. 지난 수 년 동안 전장유전체상관분석을 이용한 유전자 변이 분석 결

과, 수 십 개의 유전자 변이가 천식의 발병과 관련이 있다는 것이 밝혀졌고 여전히 활발한 연구가 진행되고 있다. 천식의 발생에 관여하는 유전자를 찾는 연구는 알레르겐 특이 IgE 항체 생산(아토피) 관련, 기도과민성 발현 관련, 시

토카인, 케모카인, 성장인자 등 염증 매개체 생산 관련, 천식 위생가설에 상응하는 Th1 면역 반응과 Th2 면역 반응

의 비율 관련 등 크게 네 가지 분야로 분류된다. 하지만 지금까지 천식과 관련된 것으로 생각되는 개별 후보 유전자

변이의 천식 발병 위험도는 0.60-1.45 정도에 불과하다. 이는 각 연구마다 적용된 천식의 정의가 다르고 천식의 표현형, 민족과 인종에 따른 차이 등을 고려하지 않은 것이 한계로 생각되며, 앞으로 잘 설계된 지속적인 연구가 필요하다.

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(2) 비만

비만은 정상 체중에 비하여 천식의 발생이 1.9-2.3배 증가하는 것으로 알려져 있고, 특히 고령의 비만 여성에서 유

병률이 높다. 비만을 동반한 천식은 정상 체중의 천식과 비교하여 삶의 질이 낮은 것으로 알려져 있으며 일부 연구에서는 증상 조절이 잘 되지 않고 천식 관련 입원의 빈도가 증가한다고 보고하고 있다. 비만을 동반한 천식에서 기도 염증의 악화는 아토피, 호산구증가증 등과 관련이 적어 알레르기염증이 아닌 다른 기전에 의하여 발생하는 것으

로 생각되며, 지방 조직에서 생성되는 단백호르몬인 렙틴의 증가가 기도염증과 기도과민성을 조절하여 천식의 발생

을 증가시키는 것으로 생각된다.

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(3) 성별

14세 이전에는 남자가 여자보다 천식 유병률이 두 배 높으며, 성장하면서 성별에 따른 차이는 점점 감소하여 성인의

천식 유병률은 여자에서 더 높다.

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2) 환경 인자

(1) 알레르기항원

실내ㆍ외 알레르기항원은 천식의 악화 원인으로 잘 알려져 있으나 천식의 발생에 대한 역할은 현재까지 충분하게 밝

혀지지 않았다. 많은 연구에서 알레르기항원 노출과 감작은 연관성이 있는 것으로 밝혀졌다. 알레르기항원의 종류에

따라 다르지만 노출과 감작의 관계는 비례하며 특히 집먼지진드기와 바퀴벌레에서 이런 관계를 잘 보인다. 알레르

기항원의 감작은 항원의 종류와 양, 노출 시기, 유전적 소인 등에 의하여 좌우된다. 3세 이하의 소아에서 집먼지진드

기, 고양이 비듬, 개 비듬, 아스페르길루스 균사체에 대한 감작이 천식 증상의 독립적인 위험인자로 알려져 있다. 하지만 항원 감작이 천식 발생의 직접적인 원인인지에 대해서는 이견이 있다. 소아가 개와 고양이 등의 애완동물을 키우는 것과 감작이나 천식의 발생은 연관성이 명확하지 않다.

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(2) 감염

다양한 호흡기 병원체 감염은 천식의 유발 또는 악화와 관련이 있는 것으로 보고되고 있다. 천명을 경험한 소아

의 약 30%에서 천식이 발병한다. 그 중 호흡기세포융합바이러스(respiratory syncytial virus), 인간라이노바이러스(human rhinovirus)에 의한 천명을 경험한 소아에서 천식 발생의 위험도가 높다. 호흡기 바이러스가 천식을 일으키는 데에는 알레르기감작과 유전자 변이가 모두 관여하는 것으로 알려져 있다. 천식의 “위생가설”은 출생 후 초기에 감염에 노출되면 소아의 면역 체계가 비알레르기성 경로를 따라 발달되도록 영향을 받아서 천식 등 알레르기질환의 발생이 감소될 수 있다고 설명한다. 예를 들면 형제들과 함께 자라거나 보육시설을 이용한 소아는 그렇지 않은 소아에 비하여 천식과 같은 알레르기질환의 발생 위험이 낮은 것으로 알려져 있다.

(3) 직업성 감작물질

직업성 감작물질은 작업환경에 노출되었을 때 천식을 유발할 수 있는 물질로 정의한다. 직업성 천식을 일으킬 수 있

는 물질로는 300가지 이상이 보고되었으며, 이소시아네이트, 자극제, 백금염, 약제, 그리고 IgE 생산을 자극하는 동

식물성 부산물 등이 대표적이다(표2-2). 성인 천식의 5-20%가 직업성 원인물질 노출에 의해 발생하며 이소시아네

이트에 의한 천식 유병률은 2.1-13%로 다양하게 보고되었다. 직업성 감작물질로 인한 천식이 발생 가능한 직종으로는 농업, 페인트칠, 세탁일, 플라스틱 제조, 제빵사 및 사료공장 종사자, 제약회사 제조공정 근로자, TDI 스프레이 도포를 수행하는 가구 및 악기 공장 근로자, 실험실연구자 등이 있다.

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(4) 흡연

천식 환자에서 흡연은 폐기능 감소를 촉진시키고 천식 증상을 악화시키며 흡입 및 전신 스테로이드 치료에 대한 효

과를 떨어뜨려 천식이 잘 조절되지 않게 한다. 산전/산후 담배 연기에 노출되는 경우 소아기에 천식 유사 증상의 발생

위험도가 증가한다. 흡연을 했던 산모의 아기는 생후 첫 일 년 동안 천명이 발생할 가능성이 4배 더 높다.

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(5) 실외/실내 공기오염

실내ㆍ외 공기오염은 천식을 일으키는 원인 중 하나로 주목받고 있으며, 주로 이산화질소, 오존, 미세먼지가 천식의

발생과 유의한 연관성을 보인다. PM10과 PM2.5는 장기간 노출되었을 때 소아와 성인 모두에서 천식 발생 위험이 높아질 수 있다는 역학 연구 결과가 발표되었다. 국내 출생 코호트 연구 결과 주요 교통도로 가까이에 거주하는 소아에서 기도과민성 발생 위험도가 증가하였고, 최근 메타분석 결과 소아에서 PM2.5 노출 증가가 천식 발생의 위험과 연관이 있었다. 공기오염이 심할수록 천식 악화가 많이 발생하며, 미세먼지는 천식 관련 입원을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 냉난방 가스, 생체연료(biomass fuel)에서 나오는 연기나 증기, 곰팡이, 바퀴벌레 등과 같은 실내 공기오염의 경우도 비슷한 상관관계가 확인되었다.

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(6) 음식

모유 수유와 천식 발생과의 연관성에 대해 광범위하게 연구되었으며, 일반적으로 모유를 먹인 영아에서 소아기 때

천명을 동반하는 질환의 발생이 분유나 두유를 먹인 경우보다 적었다. 일부 연구에서는 서구화된 식습관이 천식과 아

토피질환의 증가와 관련이 있다고 보고하였다.

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2. 천식의 기전

천식은 다양한 염증세포와 매개체들이 관여하는 기도의 염증질환으로, 염증세포와 매개체들은 특징적인 임상적,

병태생리적 변화에 기여한다18. 아직 모두 규명되지는 않았지만, 이러한 염증반응은 생애 초기 환경 노출력, 기도과민성, 천식 증상과 강하게 연관되어 있다. 천식 치료 반응의 이질성 또한 보고되고 있지만, 임상표현형과 천식 발병기전 또는 치료 반응성과의 관계도 명확하게 알려진 바가 없다. 따라서 천식을 일으키는 근본 원인을 밝히고 이를 목표로 하는 진단법과 치료제 개발에 대한 끊임없는 연구가 필요하다.

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1) 기도염증

천식의 임상양상은 매우 다양하고 가래에서 보이는 염증세포의 종류도 다르다. 하지만 만성 기도염증은 치료 전 천

식 환자의 공통적인 특징이라고 할 수 있다. 증상이 간헐적으로 발생하는 천식 환자에서도 기도염증은 지속적으로 존

재한다. 하지만 기도염증 정도와 천식 중증도 사이의 연관성은 아직 명확하게 밝혀지지 않았다. 기도염증은 상기도와 비강을 포함한 기도 전체에 영향을 주지만, 생리적 효과는 주로 중간 크기의 기관지에서 두드러진다. 알레르기천식은 다른 알레르기질환과 마찬가지로 특징적인 염증을 보인다; 비만세포가 활성화되며, 활성호산구 수가 증가하고, 자연살해T세포, Th2세포가 증가하여 매개체가 분비되어 증상이 유발된다(표 2-3). 상피세포 매개체인 IL-25, IL-33에 의해 조절되는 선천2형림프모양세포(innate type 2 lymphoid cell; ILC2)도 천식 염증반응에 기여하며, 경우에 따라서는(특히 중증 천식) 호중구도 관여한다. 염증세포 외에도 기도를 구성하는 세포들도 염증매개체를 생성하며, 다양한 기전에 의해 염증을 지속시킨다(표 2-4). 천식의 기도 염증반응에는 100개 이상의 여러 세포매개체가 관여하는 것으로 알려지고 있다(표 2-5).

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2) 기도의 구조적 변화(기도개형; 기도재형성)

천식 환자에서는 기도 염증과 함께 특징적인 기도의 구조적 변화가 발생하는데, 이를 기도개형(airway remodeling)이라고 한다. 기도개형은 질환의 중증도와 연관이 있으며, 비가역적 기도협착을 가져오기도 한다(표 2-6).

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3) 병태생리

(1) 기도좁아짐

기도좁아짐은 천식에서 증상과 생리적 변화를 일으키는 최종 경로이다. 이는 그 자체로도 기도개형의 추가적인 자

극이 될 수 있다. 천식에서 기도좁아짐을 일으키는 여러 가지 요인들은 아래와 같다(표 2-7).

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(2) 기도과민성

기도과민성은 정상인에게는 무해한 정도의 약한 자극에도 기도평활근 수축으로 인해 기도좁아짐이 발생하는 기

능 장애로, 천식의 특징 중 하나이다. 기도과민성으로 인한 기도좁아짐은 변동성 기류제한과 증상을 야기한다. 기도

과민성은 기도의 염증 및 복구(repair)와 연관되어 있고 치료에 의해 부분적으로 호전될 수 있다. 기도과민성의 기전

은 완벽하게 밝혀지지는 않았으나 현재까지 알려진 바는 표 2-8과 같다.

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4) 특수 상황 천식의 발생 기전

(1) 천식 악화

‘방아쇠’ 인자(예, 운동, 찬공기, 대기오염, 목초 항원과 연관된 번개와 같은 기후 상태)에 대한 노출로 단기간 악화

가 발생할 수 있다. 좀 더 심한 천식 악화는 상기도 바이러스 감염(리노바이러스, 호흡기세포융합바이러스), 알레르기물질 노출로 인해 발생하며, 염증과 알레르기물질 노출은 하기도 염증반응을 수일에서 수주까지 증가시킨다.

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(2) 야간 천식발작

천식의 급성 야간 증상 악화의 기전은 확실치 않지만 에피네프린, 코티졸, 멜라토닌 같은 호르몬의 하루주기리듬이

나 콜린성톤 등의 신경 기전이 거론되고 있다. 내인성 항염증 작용기전이 야간에 약화되는 것도 야간 기도염증 증가

의 원인이 될 수 있다.

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(3) 지속적 기류제한(persistent airflow limitation)

중증의 오래 지속된 천식을 가진 환자 중 일부는 천식약제를 사용해도 완전히 정상으로 회복되지 않는 기류제한을

보이는 경우가 있다. 이 경우 기도개형과 연관이 있고, 이런 환자들을 천식-만성폐쇄성폐질환 중복(asthma-COPD

overlap; ACO)으로 분류하기도 한다.

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(4) 난치천식

일부 천식 환자에서 코르티코스테로이드의 치료 효과가 낮고 치료가 힘든 경우가 있지만 아직 명확한 원인이 밝혀

지지 않았다. 대부분은 약제순응도와 심리적/정신적인 질환과 연관이 되어 있다. 하지만 일부에서는 경증 천식에서

진행하지 않고 이미 치료 초기부터 난치 양상을 보이기 때문에 유전적인 인자도 기여할 것으로 생각된다. 이런 환자

들은 말초기관지 염증으로 인한 기도폐쇄, 공기걸림, 과팽창 등의 소견을 보이고, 조직학적으로 천식과 유사하나 호

중구가 더 많고 소기도 침범이나 구조적 이상이 더 많이 관찰된다.

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(5) 흡연과 천식

흡연을 하는 천식 환자의 경우 비흡연 천식 환자와 비교할 때, 천식 증상이 조절되기 힘들고, 악화와 입원이 빈번하

며, 폐기능이 더 가파르게 감소하고, 천식으로 인한 사망률도 높다. 조직학적으로 호중구-우세 기도 염증을 보일 수 있고 스테로이드에 대한 반응이 낮을 수 있다.

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(6) 비만과 천식

여러 기전으로 인해 비만 환자에서 천식 유병률이 증가한다,

- 폐기능 변화(지방 축적으로 인한 폐용적 감소로 기도폐쇄가 쉽게 발생)

- 전염증성(pro-inflammatory) 상태로 변화; 전염증 시토카인과 케모카인 생성 증가, 산화스트레스 증가, 렙틴의

증가, 아디포넥틴의 감소

- 위식도역류, 폐쇄성수면무호흡, 대사증후군 등 동반질환의 유병률 증가

- 비만과 천식의 유전적, 자궁내(in utero) 환경 등의 원인 인자 공유

- 식이 및 환경 요인

코르티코스테로이드 사용과 호흡곤란으로 인한 운동 부족 등이 비만을 악화시킬 수는 있으나 대부분의 경우 비

만이 천식에 선행하여 나타난다.

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(7) 운동유발천식

운동으로 인한 환기 증가는 기도내벽 액체(airway lining fluid)의 삼투압농도를 증가시키고 이로 인해 비만세포가

자극되어 류코트리엔-D4와 같은 매개체를 분비하여 기도수축을 야기한다. 기존에 천식 및 기도과민성이 없던 운동

선수들의 경우에도 훈련 중 장기간에 걸친 이러한 환경 노출이 기도상피세포의 손상, 기도염증 및 기도개형으로 이어

져 천식 및 기도과민성이 발생할 수 있다.

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(8) 아스피린에 의해 악화되는 호흡기질환(aspirin-exacerbated respiratory disease; AERD)

천식의 특징적인 표현형 중 하나로 싸이클로옥시제나제-1(COX-1) 억제에 대한 과민증과 연관이 있고, 비만세포

와 호산구에서 류코트리엔-C4신타아제 발현 증가로 씨스테닐-류코트리엔의 분비가 증가하는 것과 관련이 있다.