2019 대한간학회 간경변증 진료 가이드라인 [위·식도정맥류] ②

급성 식도정맥류 출혈 진단 및 치료

1. 급성 식도정맥류 출혈의 진단

상부 위장관 출혈이 있는 환자에서 황달, 복수, 간성뇌증, 비장비대, 복부혈관의 우회순환(collateral circulation), 다리부종, 거미혈관종의 소견이 있으면 문맥압 항진증에 의한 정맥류 출혈을 의심할 수 있으며, 확실한 진단은 내시경 검사로 한다. 내시경에서 정맥류로부터 활동성 출혈이 관찰되거나 정맥류 표면에 혈괴(blood clot)나 백태(white nipple)가 붙어있는 경우 또는 위내 혈액이 관찰되나 식도정맥류 이외 다른 잠재적인 출혈 병소가 발견되지 않으면 급성 식도정맥류 출혈로 진단할 수 있다.

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2. 급성 식도정맥류 출혈의 일반적인 치료

급성 식도정맥류 출혈은 집중치료를 요하는 내과적 응급질환으로서 출혈 원인과 관계없이 초기 순환 및 호흡 유지가 매우 중요하다. 혈역학적 안정상태를 유지하기 위하여 적절한 수액요법과 농축 적혈구 수혈이 이루어져야 한다. 최근에 발표된 무작위 배정 임상연구 결과에 따르면, “제한적 수혈(초기 헤모글로빈 7 g/dL 미만 시에 7-9 g/dL를 유지하도록 수혈)”을 시행한 환자군에서 “비교적 자유로운 수혈(초기 헤모글로빈 9 g/dL 미만 시에 9-11 g/dL를 유지하도록 수혈)”을 시행한 환자군에 비하여 사망률(5% vs. 9%, P =0.02)과 부작용 발생률(12% vs. 18%, P =0.01)이 유의하게 감소하였다. “제한적 수혈” 환자군에서의 사망률 감소는 지혈 실패율과 부작용 발생률이 낮은 것과 관련된 것으로 보인다. 급성 식도정맥류 출혈 환자의 연령, 심혈관계 질환 유무, 활동성 출혈 여부, 혈역학적 상태를 고

려하여 적절한 수액요법/농축 적혈구 수혈을 시행하되, 과량의 수액/수혈요법은 문맥압을 상승시켜 오히려 정맥류 출혈을 조장할 수 있으므로 주의를 요한다. 이전 임상연구에서 신선동결혈장 수혈 또는 재조합 응고인자 VIIa 투여를 통한 출혈경향성의 교정 효과는 뚜렷하지 않아 권고되지 않는다. 혈소판 수혈에 관한 임상연구가 없어 그 효과가 입증되지는 않았으나 심한 혈소판 감소증을 보이는 환자에서 고려해볼 수 있다.

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3. 급성 식도정맥류 출혈의 약물 치료

위장관 출혈이 있는 간경변증 환자에서는 세균 감염의 발생 위험이 높으므로 내원 당시부터 예방적 항생제 치료가 필요하다. 무작위 배정 임상연구를 포함한 메타분석에서 예방적 항생제 투여는 세균 감염, 재출혈, 사망 위험을 낮추는 것이 입증되었다. 최근에 발표된 메타분석 결과를 살펴보면, 급성 정맥류 출혈 환자에서 예방적 항생제 투여는 사망(RR, 0.79; 95% CI, 0.63-0.98), 세균 감염으로 인한 사망(RR, 0.43; 95% CI, 0.19-0.97), 세균 감염 발생(RR, 0.35; 95% CI, 0.26-0.47), 재출혈(RR, 0.53; 95% CI, 0.38-0.74) 위험을 모두 감소시키는 것으로 나타났다. 한편 최근의 후향연구에서 Child-Pugh A등급의 비교적 양호한 간기능을 가진 환자에서는 예방적 항생제 치료를 하지 않은 경우에도 급성 정맥류 출혈 이후 세균 감염 발생률(2%)과 세균 감염으로 인한 사망률(0.4%)이 매우 낮은 것으로 나타나 급성 정맥류 출혈 환자 전체를 대상으로 예방적 항생제 투여를 하는 것에 논란이 제기되었다. 그러나 Child-Pugh A등급의 급성 정맥류 출혈 환자만을 대상으로 한 전향연구가 없는 실정으로 급성 정맥류 출혈이 있는 환자에서는 Child-Pugh 등급과 관계없이 예방적 항생제 치료를 하는 것이 권장된다. 위장관 출혈이 있는 간경변증 환자에서 정맥 내 ceftriaxone (24시간마다 1 g)과 경구 norfloxacin (12시간마다 400 mg) 치료의 세균 감염 예방효과를 비교한 무작위 배정 임상연구에서 세균 감염 의증(11% vs. 33%, P =0.003), 세균 감염 발생(11% vs. 26%, P =0.03), 자발성 세균성 복막염 또는 균혈증(2% vs.12%, P =0.03) 발생 위험이 ceftriaxone 투여 환자군에서 유의하게 감소함을 확인하였다. 그러나 스페인에서 시행된 이 연구는 진행성 간경변증 환자를 대상으로 하였고 경구 norfloxacin 투여 환자군에서 검출된 그람 음성 균의 대부분이 norfloxacin 내성 균주였던 점을 고려할 때 전체 간경변증 환자에 적용이 가능한가에 대하여는 논란의 여지가 있다. 그러므로 지역의 항생제 내성 빈도를 고려하

여 적절한 항생제를 선택할 필요가 있다. 대부분의 지역에서는 급성 정맥류 출혈 환자에서 세균 감염 예방을 위해 ceftriaxone 단기간(7일 이내) 투여가 권장된다. Vasopressin, terlipressin, somatostatin, octreotide와 같은 혈관수축제는 문맥압을 감소시킴으로써 급성 정맥류 출혈 환자에서 지혈 효과를 나타낸다. 다수의 무작위 배정 임상연구를 포함한 메타분석에서는 급성 식도정맥류 출혈 환자에서 혈관수축제를 투여했을 때 7일째 사망률이 감소하고(RR, 0.74; 95% CI, 0.57-0.95) 지혈 성공률이 향상됨을 보고하여(RR, 1.21; 95% CI, 1.13-1.30), 내원 이후 정맥류 출혈이 의심되는 환자에서는 내시경 시행 전 가능한 빠른 시간 내에 항생제와 함께 혈관수축제 투여를 권장한다. Vasopressin은 전신 및 내장 동맥의 혈관수축을 유발하여 문맥압을 감소시키는 효과는 있으나, 관상동맥 혈류

를 감소시키고 말초혈관 저항을 증가시키는 등의 부작용이 많아 급성 정맥류 출혈 환자에서 권장되지 않는다. Vasopressin의 합성 유사체인 terlipressin은 급성 식도정맥류 출혈 환자의 사망률을 감소시키는 효과(RR, 0.66; 95% CI, 0.49-0.88)가 증명된 유일한 약물이기는 하나, 저나트륨혈증, 관상동맥 수축으로 인한 심장허혈 등의 부작용이 알려져 있어 주의를 요한다. 그러나 최근의 메타분석과 국내 다기관에서 시행된 대규모 전향 무작위 배정 임상연구에서는 급성 정맥류 출혈 지혈 효과와 생존율에 대한 치료 성적에 있어 terlipressin, somatostatin, octreotide 간에 차이는 없었다. 따라서, 급성 정맥류 출혈 환자에서는 이들 세 가지 약제 중 한 가지 약물을 투여하고(표 1), 3-5일간 유지하도록 한다.

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4. 급성 식도정맥류 출혈의 내시경적 치료

급성 식도정맥류 출혈이 의심되는 경우 출혈 병소의 확인 및 지혈술을 위해 빠른 시간 내 내시경을 시행한다. 내시경에서 급성 식도정맥류 출혈이 확인되면 내시경적 지혈술을 시행하여야 한다. EVL이 일차치료로 권장되며 내시경 주사 경화요법(endoscopic injection sclerotherapy, EIS)은 시술 실패, 사망, 부작용 발생 위험이 높아 더 이상 추천되지 않는다. 급성 식도정맥류 출혈 환자에서 EVL과 EIS를 비교한 메타분석에서 사망률은 차이가 없었으나(RR, 0.95; 95% CI, 0.77-1.17), EVL 시행군에서 재출혈률이 감소하고(RR, 0.68; 95% CI, 0.57-0.81), 정맥류 소실률이 향상됨(RR, 1.06; 95% CI, 1.01-1.12)을 보고하였다. 적절한 내시경 시행 시점에 관하여 대부분의 진료지침에서 내원 이후 12시간 이내 조기에 내시경을 시행할 것을 권장하고 있으나, 이를 뒷받침하는 근거는 부족한 실정이다. 대만에서 시행한 후향임상연구에서 내원 이후 15시간 이상 경과한 시점에 내시경을 시행하는 것을 재원 기간 중 사망률을 증가시키는 위험인자로 보고하였고(odds ratio [OR], 3.67; 95% CI, 1.27-10.39), 101명의 급성 식도정맥류 출혈을 보이는 간경변증 환자를 대상으로 한 전향임상연구에서도 증상 발현 이후 12시간 이내 조기에 내시경을 시행한 환자군에서 12시간 이후 내시경 시행 환자군과 비교하여 6주 재출혈률(18.9% vs. 38.9%, P =0.028)과 사망률(27% vs. 52.8%, P =0.031)이 유의하게 감소함을 보고하였다. 그러나 이 연구들은 무작위 배정이 이루어지지 않은 연구로서, 내시경 시행을 연기할 수 밖에 없는 혈역학적 불안정 상태 등 여러 가지 인자들이 교란변수로 작용하였을 가능성이 높아 해석에 주의를 요한다. 따라서, 대규모 무작위 배정 임상연구의 결과가 보고되기까지는 급성 식도정맥류 출혈 의심 환자에서 가급적 빠른 시간 내에 내시경을 시행하도록 하되, 개별 환자의 혈역학적 상태와 해당 기관의 경험과 의료자원을 고려하여 적절히 결정한다.

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재출혈의 위험이 높은 선별된 일부 환자에서는 내시경적 지혈술에 이어 조기에 경경정맥 간내문맥전신 단락술(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)을 시행하는 것을 고려할 수 있다. 간정맥압력차(hepatic venous pressure gradient, HVPG)가 20 mmHg를 초과하는 환자를 대상으로 시행한 무작위 배정 임상연구와 Child-Pugh 점수 10-13점의 C등급 환자와 혈관수축제 투여에도 불구하고 내시경에서 활동성 출혈이 확인된 Child-Pugh B등급 환자를 대상으로 시행한 무작위 배정 임상연구에서 TIPS 시행군에서 지혈 실패율와 사망률이 감소함을 보고하였다. 그러나 해당 연구에서는 Child-Pugh A등급 환자, 내시경에서 활동성 출혈이 없는 B등급 환자, Child-Pugh 점수 14-15점의 C등급 환자, 75세 이상의 고령 환자, Milan criteria를 벗어나는 간세포암종

환자, 높은 혈청 크레아티닌 농도(>3 mg/dL) 등 많은 제외 기준을 적용하여 실제 임상에서 접하는 급성 정맥류 출혈 환자 중 극히 일부의 환자에 해당되는 연구 결과임을 고려해야 한다. 또한 최근의 전향관찰연구에서 조기에 TIPS를 시행한 환자군에서 1년 재출혈 위험은 유의하게 감소하였으나(3% vs. 49%, P<0.001), 1년 생존율은 양 군 간에 유의한 차이가 없음을 보고하여(66.8±9.4% vs. 74.2± 7.8%, P =0.78), 급성 식도정맥류 출혈 환자에서 조기 TIPS 시행의 적절한 대상과 효과에 관하여는 추가 연구가 필요하다.

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최근 86명의 급성 정맥류 출혈 환자를 대상으로 내원 2시간 이내 조기 내시경을 통해 출혈 부위에 지혈분말(hemostatic powder)을 도포하는 치료의 효과를 평가한 무작위 배정 임상연구 결과가 보고되었다. 이 연구에서 무작위 배정을 통하여 시험군에 배정된 환자에서는 내원 직후(2시간 이내) 내시경을 시행하여 출혈 부위를 확인하고 지혈분말을 도포한 후 내원 12-24시간에 내시경을 다시 시행하여 식도정맥류 출혈 환자에서는 EVL을 시행하고 위정맥류 출혈 환자에서는 내시경 정맥류 폐쇄술(endoscopic variceal obturation, EVO)을 시행하는 2단계의 내시경적 치료를 시행하였으며, 대조군에 배정된 환자에서는 내원 12-24시간에 내시경을 시행하여 위와 같은 내시경적 지혈술을 시행하였다. 시험군에서 높은 지혈률과 낮은 사망률을 보고하여 급성 정맥류 출혈 환자의 초기 치료로서

경험이 적은 시술자도 쉽게 시행할 수 있는 내시경적 지혈분말 도포의 치료적 가능성을 제시하였다.

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5. 급성 식도정맥류 출혈 치료 실패 후 구조요법

급성 식도정맥류 출혈 치료 실패는 급성 출혈 발생 이후 5일 이내 사망하거나 다음 항목 중 하나 이상을 만족하여 치료를 변경해야 하는 경우로 정의한다.

- 약물요법 또는 내시경적 지혈술 2시간 이후 100 mL 이상의 토혈이 있는 경우

- 저혈량성 쇼크가 발생한 경우

- 수혈 없이 24시간 이내 3 g/dL 이상의 헤모글로빈 감소(또는 헤마토크리트 9% 이상 감소)가 있는 경우

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TIPS는 지혈에 실패한 급성 식도정맥류 환자에서 구조요법으로서 우선적으로 고려해야하는 치료방법이다. EIS와 약물 치료에도 불구하고 지혈에 실패한 58명의 환자를 대상으로 TIPS의 효과를 분석한 전향관찰연구에서 TIPS 이후 52명(90%)에서 지혈에 성공하였고, 1년 및 3년 생존율은 51.7% 및 40.2%였다. 풍선 탐폰 삽입법(balloon tamponade)은 TIPS 등의 치료 전 가교치료(bridging therapy)로서 시행하게 되는데 약 80-90%의 환자에서 지혈에 효과적이기는 하나 감압 이후 재출혈 발생 위험이 50%에 이르는 것으로 보고되었다. 또한 식도 궤양, 식도 파열, 흡인성 폐렴 등의 심각한 합병증을 유발할 수 있으므로 풍선 탐폰을 유지하는 기간이 24시간을 넘지 않도록 주의가 필요하다. 최근 소규모 다기관 무작위 배정 임상연구에서 약물요법 및 내시경적 지혈술에 실패한 급성 식도정맥류 출혈 환자에서 자가팽창형 금속스텐트를 내시경을 통해 식도에 삽입하였을 때의 지혈 효과를 풍선 탐폰 삽입법과 비교했는데, 비록 두 치료 간에 사망률에는 차이가 없었으나 금속스텐트 치료군에서 지혈률이 유의하게 높고(85% vs. 47%, P =0.037), 심각한 부작용 발생이 낮음을 보고하였다(15% vs. 47%, P =0.077).112 또한, 이 금속스텐트는 영상학적 장비의 필요없이 내시경으로 삽입 및 제거가 가능하고 최장 2주간 유지할 수 있다는 장점을 가지고 있으나, 연구에 포함된 환자의 수가 28명으로 매우 적어 향후 추가적인 연구가 필요하다.

식도정맥류 재출혈 예방

1. 식도정맥류 재출혈의 정의

급성 식도정맥류 출혈에서 회복된 후 최소 5일 이상의 출혈이 없는 상태에서 급성 정맥류 출혈이 반복되는 경우 재출혈이라 정의한다. 급성 식도정맥류 출혈을 경험한 환자는 1-2년 이내에 평균 60% 정도에서 재출혈을 경험하며, 이로 인한 사망률이 33%에 달하는 것으로 보고되어 재출혈 예방을 위한 조치가 필요하다.

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2. 식도정맥류 재출혈의 진단

급성 식도정맥류 출혈의 진단과 동일하다. 임상적으로 유의한 재출혈은 반복되는 흑색변 또는 토혈을 보이면서 1) 입원 또는 수혈이 필요한 경우, 2) 3 g/dL 이상의 헤모글로빈 감소, 3) 6주 이내 사망 중 한 가지 항목에 해당되는 경우이다.

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3. 식도정맥류 재출혈의 예방

비선택적 베타차단제 투여와 EVL은 가장 대표적인 식도정맥류 재출혈 예방법이다. 문맥압 감소 효과를 가지는 비선택적 베타차단제는 여러 무작위 대조연구에서 위약에 비해 재출혈 예방에 효과적인 것으로 보고되었다. 비선택적 베타차단제와 ISMN의 병합은 문맥압 감소 효과를 향상시킬 수는 있으나,ISMN 투여에 의한 두통, 어지럼과 같은 부작용의 빈도를 증가시킬 수 있다. 식도정맥류 재출혈 예방을 위한 내시경 치료 방법으로는 EVL이 주로 시행되는데, EVL은 정맥류가 소실될 때까지 2-8주마다 반복하여 시행하며 소실 후에도 정맥류 재발을 확인하기 위해 주기적인 내시경 검사가 필요하다. EVL 단독치료와 비선택적 베타차단제 단독치료의 재출혈 예방 효과를 비교한 체계적 문헌고찰과 메타분석들에서는 재출혈률에 차이가 없었고, EVL 단독군에서 전체 사망률이 높거나(RR, 1.25; 95% CI, 1.01-1.55) 차이가 없었다. 장기간 관찰연구에서는 EVL 단독군에 비하여 비선택적 베타차단제와 ISMN 병합군에서 재출혈률은 높았으나(30% vs. 64%, P =0.001) 생존율은 높았다(30% vs. 49%, P =0.013).

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EVL과 비선택적 베타차단제의 병합치료와 EVL 단독치료 또는 비선택적 베타차단제 단독치료를 비교한 여러 무작위 대조연구 및 메타분석에서는 병합치료에서 전체 재출혈률 및 정맥류 재출혈률 감소를 보고하고 있어, 식도정맥류 재출혈 예방에서는 현재까지 EVL과 비선택적 베타차단제의 병합치료가 가장 적합한 일차치료로 제시되고 있다. 최근 메타분석에서 EVL 단독치료와 비교할 때 EVL과 비선택적 베타차단제의 병합치료에서 재출혈률이 감소되었고(RR, 0.44; 95% CI, 0.28-0.69) 사망률이 감소되는 경향(RR, 0.58; 95% CI, 0.33-1.03)이 있었다. 그러나 비선택적 베타차단제 단독치료와 비교에서는 병합치료에서 전체 재출혈률을 감소시키는 경향은 있으나(RR, 0.76; 95% CI, 0.58-1.00) 사망률을 감소시키지 못하였다. 이러한 결과는 식도정맥류 출혈 예방에서 비선택적 베타차단

제 투여의 중요성을 보여주는 것이다. Carvedilol과 EVL의 재출혈률(36.4% vs. 35.5%, P =0.857)을 비교한 무작위 대조연구 및 carvedilol 단독투여와 nadolol+ISMN 병합투여의 재출혈률(51% vs. 43%, P =0.46)을 비교한 무작위 대조연구에서는 모두 재출혈률에 유의한 차이를 보이지 않았고, carvedilol 단독투여에서 nadolol+ISMN의 병합투여보다 부작용 발생이 적었다(1.6% vs. 28.3%, P<0.0001). 따라서 식도정맥류 재출

혈 예방을 위한 carvedilol의 투여를 고려해 볼 수 있으나, 정맥류 재출혈 예방을 위한 일차표준치료인 EVL과 비선택적 베타차단제 병합치료와 EVL과 carvedilol 병합치료의 정맥류 재출혈 예방 효과를 비교한 연구는 아직까지 없어 식도정맥류 재출혈 예방을 위한 carvedilol의 사용에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다. 비선택적 베타차단제 치료에 의한 문맥압 감소의 정맥류 출혈 예방 효과에 관한 메타분석에 의하면 약물 치료에 의하여 HVPG가 목표 수준으로 감소한 경우(12 mmHg 미만으로 감소하거나 기저 수준보다 20% 이상 감소) 반응이 없는 군에 비해서 정맥류 재출혈의 위험이 효과적으로 감소하였다(OR, 0.17; 95% CI, 0.09-0.33; P =0.0001). 한편 HVPG 측정값에 따른 약물 치료(HVPG-based medical therapy)와 TIPS의 재출혈 예방 효과를 비교한 무작위 대조연구에서는 HVPG가 목표 수준으로 감소한 경우 TIPS를 시행받은 군에 비해서 2년 내 재출혈률은 높았지만(26% vs. 7%, P =0.002), 사망률에서는 두 군 간의 유의한 차이가 없었으며 간성뇌증의 발생 빈도는 낮았다(8% vs. 18%, P =0.05). 따라서 TIPS가 매우 제한적인 치료 방법임을 고려할 때, HVPG 측정이 가능한 경우 그 측정값에 따라서 약물 치료를 결정하는 것은 재출혈 예방을 위해 유용한 치료 방법이라 할 수 있다. 그러나 HVPG 측정은 침습적 검사로 많은 병원에서 광범위하게 시행되지는 못하고 있다.

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EVL과 비선택적 베타차단제의 병합치료와 TIPS의 정맥류 재출혈 예방 효과를 비교한 무작위 대조연구에서 TIPS를 시행받은 군이 병합치료군에 비해 낮은 정맥류 재출혈률(0% vs. 29%, P =0.001)을 보이지만 시술 후 1년 이내 간성뇌증의 발생이 증가(35% vs. 14%, P =0.035)하고 사망률의 차이는 보이지 않았다(32% vs. 26%, P =0.418).130 따라서, TIPS는 정맥류 재출혈 예방을 위한 일차치료로 권장하지 않으며, 내시경 치료와 약물의 병합에 의한 재출혈 예방에 실패한 경우 구조요법으로 고려한다. 또한 반복되는 정맥류 출혈이 있는 환자에서 간이식은 장기적으로 좋은 성적을 보여주므로 구조요법으로 고려한다.132,133

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