2019 대한간학회 간경변증 진료 가이드라인 [위·식도정맥류] ①

위·식도정맥류는 간경변증 환자의 흔한 합병증으로, 정맥류 확인을 위해 내시경 검사를 시행한 간경변증 환자의 52% 정도에서 관찰되며, Child-Pugh A등급 환자에 비하여 Child-Pugh B/C등급 환자에서 더 흔하게 동반된다(35-43% vs. 48-72%). 간경변증에서 흔히 동반되는 문맥압항진증이 위·식도정맥류 발생의 주된 인자로 알려져 있다. 간경변증에서 간내 혈관저항이 증가하고 문맥압항진증이 발생하게 되며 이는 과역동적 순환(hyperdynamic circulation)에 의하여 더욱 악화된다. 문맥압항진증이 점차 진행하여 어느 정도의 한계를 지나게 되면 전신순환계와 문맥순환계가 만나는 부분에 우회혈관들(collateral vessels)이 발생하는데 위·식도정맥류는 바로 이러한 우회혈관의 대표적인 예라고 할 수 있다. 정맥류는 문맥압항진증의 진행과 함께 점차 진행하며 결국에는 파열되어 심한 출

혈을 유발하여 이들 환자의 주된 사망원인이 되고 있어 이에 대한 적절한 관리가 필요하다.

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정맥류가 없는 간경변증 환자에서 1년에 5-9%, 2년에 14-17%의 빈도로 정맥류가 발생하며, 문맥압이 높을수록 정맥류 발생 위험도가 증가한다. 작은 식도 정맥류는 1년에 12%, 2년에 25% 정도의 빈도로 큰 정맥류로 진행하며, 알코올에 의한 간경변증, 비대상성 간경변증 및 비장비대가 식도정맥류 진행의 위험인자로 알려져 있다. 정맥류가 동반된 간경변증 환자의 약 12%에서 1년 내 정맥류 출혈이 발생하며, 출혈의 주된 위험인자로는 큰 정맥류(작은 정맥류는 5%, 큰 정맥류는 15%에서 출혈), 정맥류에 적색징후 동반 및 비대상성 간경변증이 있는 경우이다. 최근 정맥류 출혈에 대한 진단 및 치료법의 발전으로 정맥류 출혈 환자의 예후가 호전되기는 하였으나 아직도 12-22%의 사망률을 보인다. 또한, 정맥류 출혈에서 생존하였다고 하더라도 적절한 예방적 치료를 받지 않으면 1년내 60%에서 재출혈을 하게 되므로 재출혈 예방을 위한 적극적인 노력이 필요하다.

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위·식도정맥류 감시

1. 위·식도정맥류 감시의 대상

위·식도정맥류의 높은 유병률과 정맥류 출혈 발생 시의 불량한 예후를 고려할 때 간경변증 환자에서 위·식도정맥류에 대한 감시는 매우 중요하다. 따라서 간경변증으로 처음 진단될 때 위·식도정맥류의 존재 여부를 확인하고 출혈의 위험도를 평가하기 위하여 내시경 검사를 시행해야 하며 출혈 위험도가 높은 정맥류가 확인되면 출혈 예방을 위한 치료를 해야 한다.

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복수나 위·식도정맥류 출혈 등을 동반한 비대상성 간경변증 환자에서는 임상적으로 간경변증을 진단하는데 큰 어려움이 없으나 특별한 임상적 증상이나 징후가 나타나지 않는 환자에서는 간경변증 진단을 위하여 간생검이 필요하다. 그러나 간생검은 침습적인 검사로 심각한 합병증을 유발할 수 있고, 전체 간 중 아주 적은 부위만을 관찰하기 때문에 표본오차(sampling error)가 발생할 가능성이 있으며,검사자 내 및 검사자 간 판독에 차이를 보이는 경우가 많아 그

정확성에 의심이 제기되고 있다. 간경변증으로 진단되었더라도 원인 간질환에 대한 치료를 하면 간경변증이 없어지기도 하고, 간경변증 이전의 심한 섬유화단계(F3)에서도 문맥압항진증이 동반될 수 있으며, 많은 진료지침에서 간경변증 이전 단계에서도 간세포암종 발생에 대한 선별검사를 권장하고 있다. 따라서 최근 F3 단계와 대상성 간경변증을 구분하지 않고 compensated advanced chronic liver disease (cACLD)로 분류하자는 의견이 제기되었다. 이는 비교적 자유롭게 시행할 수 있는 검사인 비침습적 검사를 더 많은 수의 환자를 대상으로 시행하여 임상적으로 현저한 문맥압항진증(clinically significant portal hypertension)을 가지고 있거나 발생할 가능성이 높은 환자군을 선별하여 만성 간질환에 대한 전문적인 검사 및 치료를 받을 수 있는 기회를 증대시키기 위한 시도로 생각된다. 비침습적 검사인 간섬유화스캔(transient elastography, TE)을 이용하여 측정한 간경직도(liver stiffness, LS)가 10 kPa 미만인 경우에는 cACLD가 있을 가능성이 거의 없고, LS가 10-15 kPa이면 cACLD가 있을 가능성이 있으나 확진을 위한 추가 검사가 필요하며, 15 kPa를 초과하는 경우에는 cACLD가 동반되어 있을 가능성이 매우 높다. 한편, 모든 cACLD 환자에서 내시경적 정맥류 선별검사를 시행한다면 필요하지 않은 검사의 증가로 인한 의료비의 상승 등의 문제를 일으킬 수 있다. 이와 같은 문제를 개선하기 위하여 비침습적 검사를 이용하여 식도정맥류, 특히 출혈 고

위험군의 식도정맥류를 가진 환자를 선별하여 불필요한 내시경 선별검사를 줄이고자 하는 여러 시도들이 있었다. 최근 Baveno VI criteria에서는 cACLD 환자들(복수나 간성뇌증 등 비대상성 간경변증의 소견이 없으며 LS ≥10 kPa인 경우) 중 LS <20 kPa이면서 혈소판 수 >150×109/L인 경우에는 치료를 요하는 정맥류(varices needing treatment)가 동반되어 있을 가능성이 매우 낮으므로 내시경적 선별검사가 필요하지 않으며, 그렇지 않은 경우에만 내시경적 선별검사를 시행할 것을 권장하였다. Augustin 등은 LS <25 kPa 이면서 혈소판 수 >110× 10^9/L인 경우에는 내시경적 선별검사가 필요하지 않다는 새로운 기준을 제시하였다(expanded Baveno VI criteria). 그러나 비침습적 검사를 통한 출혈 고위험군의 식도정맥류를 가진 환자 선별에 대한 신뢰도가 아직 그리 높지 않다는 점

과 다른 서구권 국가들에 비하여 내시경 검사에 대한 용이한 접근성을 고려할 때 비침습적 검사를 통한 선별검사는 우리나라에서는 유용성이 높지 않다.

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2. 위·식도정맥류 감시 방법

정맥류가 없는 간경변증 환자에서 1년에 5-9%, 2년에 14-17%의 빈도로 정맥류가 발생하며, 작은 식도정맥류를 가진 간경변증 환자에서 1년에 12%, 2년에 25% 정도의 빈도로 큰 정맥류로 진행한다. 따라서 정맥류를 감시하기 위한 내시경 검사는 정맥류가 없는 환자에서보다는 작은 정맥류를 가진 환자에서 좀 더 자주 시행하는 것이 좋다. 또한 원인 간질환의 종류(알코올성 간경변증) 및 간기능정도(비대상성 간경변증)가 식도정맥류 진행의 위험인자이므로 검사 간격을 정하는데 함께 고려되어야 한다. 그러므로 대상성 간경변증 환자는 2-3년 간격으로, 비대상성 간경변증 환자에서는 1-2년 간격으로 내시경 검사를 시행하여 정맥류의 발생 및 진행 여부를 확인하는 것이 좋다. 내시경 검사에 의한 식도정맥류는 크기에 따라 직경 5 mm를 기준으로 작은 정맥류와 큰 정맥류로 분류하거나, 모양에 따라 F1(직선으로 확장된 정맥류), F2(염주상 정맥류)와 F3(결절형 정맥류)로 분류하기도 한다. 그러나 F2와 F3의

분류는 상당히 주관적이며, F2 이상에서는 예방적 치료가 권장되므로 일반적으로 F1을 작은 정맥류로, F2 또는 F3는 큰 정맥류로 분류한다.

식도정맥류 발생 및 진행 예방

간경변증의 원인 간질환에 대한 적극적인 치료로 간섬유화를 개선시킬 수 있으므로 이를 통해 문맥압항진증을 호전시키고 합병증의 발생을 예방할 수 있을 것으로 기대된다. 만성 B형간염에 의한 간경변증 환자에서 5년간 tenofovir

disoproxil fumarate를 사용한 후 간생검을 시행하였을 때 74%에서 간경변증이 소실되었으며, 메타분석에서는 pegylated interferon±ribavirin으로 치료받은 만성 C형간염 환자에서 간의 조직학적 호전이 관찰되었다. 비알코올성 지방간질환 환자를 대상으로 한 연구에서는 체중감량 정도와 조직학적 호전 정도가 비례하였다. 실제로 C형간염에 의한 간경변증 환자에서 pegylated interferon+ribavirin 치료에 지속적 바이러스 반응을 보인 환자에서 그렇지 않은 환자에 비하여 식도정맥류 발생 빈도가 낮았으며 최근 C형간염에 의한 간경변증 환자에서 경구용 항바이러스제에 지속적 바이러스 반응을 보인 경우 치료 후 문맥압의 현저한 감소를 보였다.

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정맥류의 발생은 문맥압 상승의 직접적인 결과이므로 비선택적 베타차단제를 이용한 문맥압 감소가 정맥류의 발생을 예방할 수 있을 것으로 기대되었으나 213명의 위·식도정맥류가 없는 간경변증 및 문맥압항진증 환자에서 비선택적 베타차단제인 timolol 또는 위약을 평균 54.9개월 투여하였을 때 정맥류 발생 또는 정맥류 출혈은 두 군 간에 차이가 없었던 반면(39% vs. 40%, P =0.89), timolol 투여군에서 심각한 부작용의 발생 빈도가 더 높았다(18% vs. 6%, P =0.006). 그러므로 식도정맥류 발생의 예방을 위한 비선택적 베타차단제의 사용은 권장되지 않

는다.

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비선택적 베타차단제가 작은 식도정맥류에서 큰 식도정맥류로의 진행을 막거나 지연시킬 수 있는지 확인하기 위한 여러 연구에서는 일치하지 않는 결과를 보였다. 한 연구에서는 nadolol을 투여하였을 때 큰 식도정맥류로의 진행이 위약투여군에 비하여 현저히 감소하였으나(2년에 7% vs. 31%, 5년에 20% vs. 51%; P<0.001), 다른 연구에서는 propranolol 투여군에서 위약군에 비하여 문맥압이 더 많이 감소되기는 하였으나 큰 정맥류로의 진행은 두 군 간에 차이가 없었다(23% vs. 19%, P =0.786).41 최근의 메타분석에서도 비선택적 베타차단제는 작은 식도정맥류의 큰 식도정맥류로의 진행을 예방하는데 효과적이지 않았다.

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최근 한 연구에서는 carvedilol 투여군에서 위약군에 비하여 큰 식도정맥류로의 진행이 현저히 감소하여(2년에 20.6% vs. 38.6%, P =0.04), carvedilol이 작은 식도정맥류 환자에서 큰 식도정맥류로의 진행을 안전하고 효과적으로 예방할 수 있다고 주장하였다. Carvedilol의 이와 같은 예방효과는 후속 연구들을 통한 추가적인 검증이 필요하겠으나 carvedilol은 베타수용체 차단을 통한 내장동맥의 수축뿐 아니라 알파-1 수용체 차단을 통한 간내혈관 확장을 유발하여 효과를 보이므로 carvedilol이 간경변증 초기의 문맥압 상승의 주된 기전인 간내 혈관수축에 작용함으로써 초기의 간경변증 환자에서 효과를 보인다.

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식도정맥류 초출혈 예방

간경변증 환자에서 식도정맥류가 있는 경우 정맥류 출혈은 연간 5-15% 발생하는 것으로 알려져 있다. 정맥류 출혈의 고위험군은 식도정맥류가 큰 경우(F2,F3), 비대상성 간경변증인 경우, 내시경에서 정맥류에 적색징후가 있는 경우이다. 출혈의 고위험군 환자에서는 식도정맥류 초출혈 예방이 필요하다.

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1. 작은 식도정맥류 초출혈 예방

작은 식도정맥류를 가진 간경변증 환자에서 출혈의 위험도는 2년에 3%, 4년에 8%로 비교적 낮으며, 추적 내시경에서 식도정맥류가 작은 경우 출혈 위험도가 여전히 낮지만 정맥류가 커질 경우에는 출혈 위험도가 증가한다. 추적 관찰 동안 Child-Pugh 점수의 증가가 정맥류 크기 증가의 예측인자였으며, 출혈 위험도 증가와 관련성이 있었다. 작은 식도정맥류 환자의 초출혈 예방은 출혈의 위험도에 의해 결정해야 한다. 정맥류의 크기가 작더라도 비대상성 간경변증, 내시경 적색징후 등 출혈의 위험도가 높은 경우에는 비선택적 베타차단제 투여를 고려해야 한다.

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2. 큰 식도정맥류 초출혈 예방

1) 비선택적 베타차단제와 내시경 정맥류 결찰술

무작위 대조연구의 메타분석을 통하여 간경변증 환자에서 큰 식도정맥류가 있는 경우 비선택적 베타차단제 사용이 정맥류 초출혈을 예방할 수 있다는 것이 입증되었다. 고위험 식도정맥류 환자를 대상으로 정맥류 초출혈 예방을 위하여 비선택적 베타차단제와 내시경 정맥류 결찰술(endoscopic variceal ligation, EVL)을 비교한 연구에서 출혈률의 유의한 차이가 없었다(relative risk [RR], 0.86; 95% confidence interval [CI], 0.55-1.35). 간경변증 환자에서 식도정맥류 초출혈 예방을 위한 EVL과 약물 치료의 효과를 평가한 무작위 대조연구의 메타분석에서도 정맥류 출혈률에서 두 군 간에 유의한 차이는 없었다. 식도정맥류 초출혈 예방을 위해 비선택적 베타차단제와 EVL의 치료 효과를 비교한 다른 메타분석 연구에서는 EVL이 베타차단제 투여에 비하여 첫 정맥류 출혈률을 유의하게 감소시켰으며, 중증 부작용 발생률도 유의하게 낮았다. 대부분의 연구에서 정맥류 초출혈 예방에 있어 EVL과 비선택적 베타차단제가 유사한 효과를 보였으며, 일부 연구에서는 EVL이 베타차단제보다 우수한 효과를 보여주었다. 그러므로

큰 식도정맥류를 가진 환자에서 정맥류 초출혈을 예방하기 위하여 비선택적 베타차단제를 투여하거나 EVL을 시행해야 한다. 전문가 및 환자의 선호도와 특성, 금기, 부작용 등에 따라 치료를 선택한다.

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2) Carvedilol

Carvedilol이 propranolol보다 문맥압 감소에 더 효과적인 것으로 알려져 있다. 큰 식도정맥류를 가진 간경변증 환자에서 정맥류 초출혈 예방을 위해 carvedilol과 EVL의 효과를 비교한 다기관 무작위 대조연구에서 carvedilol 투

여군에서 정맥류 초출혈률이 유의하게 더 낮았으나(10% vs. 23%, P =0.04), 전체 사망률과 출혈 관련 사망률에서 유의한 차이는 없었다. 정맥류 초출혈 예방을 위해 carvedilol과 EVL의 효과를 비교한 다른 무작위 대조연구에서는 정맥류 출혈률이 유사하였다(8.5% vs. 6.9%, P =0.61). 큰 식도정맥류를 가진 간경변증 환자에서 정맥류 초출혈 예방을 위해 carvedilol, propranolol, EVL의 효과를 평가한 연구에서 출혈 위험도는 세 군 간에 유의한 차이가 없었으나(15.4% vs. 10.8% vs. 10.2%, P =0.071) 부작용 발생률은 propranolol군에서 가장 높았다. 이와 같이 식도정맥류 초출혈 예방을 위한 carvedilol과 비선택적 베타차단제 또는 EVL의 치료 효과를 비교한 연구에서 carvedilol이 비선택적 베타차단제나 EVL과 유사하거나 EVL보다 우수한 결과를 보여 carvedilol도 고위험 식도정

맥류 환자에서 정맥류 초출혈 예방에 사용이 가능하다.

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3) 내시경 정맥류 결찰술과 비선택적 베타차단제 병합치료

정맥류 초출혈 예방을 위한 EVL과 비선택적 베타차단제 병합치료가 EVL에 의한 정맥류의 직접적인 소실 효과와 비선택적 베타차단제에 의한 문맥압 감소 효과 간의 상승 작용을 기대할 수 있어 단독치료에 비해 더 효과적일 수 있다는 가설에 따라 여러 연구에서 병합치료와 단독치료의 효과를 비교하였다. EVL과 propranolol 병합치료와 EVL 단독치료를 비교한 무작위 대조연구에서 병합치료와 EVL 단독치료는 초출혈률과 사망률에서 차이가 없었으나 EVL과 비선택적 베타차단제 병합치료가 EVL 단독치료에 비하여 정맥류 소실 후 재발률이 더 낮았다. EVL과 nadolol 병합치료와 nadolol 단독치료는 정맥류 초출혈률에서 차이가 없었다(14% vs. 13%, P =0.90). 그러나 다른 연구에서는 EVL과 propranolol 병합치료가 propranolol 단독치료에 비하여 정맥류 초출혈률을 감소시켰다고 보고하였다(6% vs. 31%, P =0.03). 대부분의 연구에서 식도정맥류 초출혈 예방을 위한 EVL과 비선택적 베타차단제 병합치료가 단독치료에 비하여 출혈률과 사망률에서 차이가 없어 일반적으로 권장되지 않지만, 일부 연구에서는 EVL과 비선택적 베타차단제 병합치료가 단독치료보다 초출혈률과 정맥류 소실 후 재발률을 감소시킨다고 보고하여, 선택적인 환자에서 고려할 수 있다. 최근 무작위 대조연구의 메타분석에서 EVL과 비선택적 베타차단제 병합치료가 위약과

isosorbide-5-mononitrate (ISMN)에 비해 정맥류 초출혈을 감소시킨다고 보고하였다.

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4) Isosorbide-5-mononitrate

식도정맥류를 가진 간경변증 환자를 대상으로 시행한 무작위 대조연구에서 ISMN 투여군과 propranolol 투여군이 출혈률에서 유의한 차이를 보이지 않았으나 ISMN군에서 사망률이 더 높았다(6년에 72.3% vs. 47.8%, P =0.006). EVL, propranolol, ISMN을 비교한 다기관 무작위 대조연구에서 EVL군과 propranolol군 간에는 유의한 차이가 없었으나 EVL군이 ISMN군에 비하여 정맥류 초출혈률이 유의하게 낮았다(2년에 7.5% vs. 33%, P =0.03).다기관 무작위 propranolol+위약군 vs. propranolol+ISMN군 대조연구에서 정맥류 초출혈률에서 유의한 차이가 없었다(2년에 10.6% vs. 12.5%, P>0.05). 따라서 식도정맥류 초출혈 예방을 위해 ISMN 단독치료 또는 비선택적 베타차단제와 ISMN의 병합치료는 권장되지 않는다.

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3. 식도정맥류 초출혈 예방을 위한 치료의 실제

1) 비선택적 베타차단제

비선택적 베타차단제는 비용이 적게 들고 투여가 용이하며 내시경 추적 검사가 필요하지 않다. Propranolol은 20-40 mg을 하루 2회 투여로 시작하여 치료 목표인 안정 시 심박수가 분당 55-60회에 이를 때까지 2-3일 간격으로 조절한다. 최대 투여 용량은 복수가 없는 환자에서는 하루 320 mg, 복수가 있는 환자에서는 하루 160 mg이다. Nadolol은 20-40 mg을 하루 1회 투여로 시작하여 치료 목표를 달성할 때까지 2-3일 간격으로 조절한다. 최대 투여 용량은 복수가 없는 환자에서는 하루 160 mg, 복수가 있는 환자에서는 하루 80 mg이다. 수축기 혈압을 90 mmHg 이상으로 유지해야 한다.

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비선택적 베타차단제의 단점은 치료 대상 환자의 약 15%가 치료 금기에 해당되며, 약 15%는 치료 중 부작용으로 인하여 용량을 감량하거나 중단해야 한다는 것이다. 금기로는 동성서맥, 인슐린의존당뇨병, 폐쇄폐질환, 심부전, 대동맥판막 질환, 2도 또는 3도 방실차단, 말초동맥질환 등이 있으며, 부작용으로는 어지럼, 피로, 전신쇠약, 호흡곤란, 두통, 저혈압, 서맥, 발기장애 등이 있다. 비선택적 베타차단제 투여를 중단하면 식도정맥류 출혈의 위험이 증가하고 사망률이 증가할 수 있으므로 약제 투여는 평생 지속되어야 한다. 비선택적 베타차단제에 금기이거나 심한 부작용으로 중단해야 하는 경우 및 순응도가 불량한 환자에서는 EVL을 권장한다.

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난치성 복수, 자발성 세균성 복막염과 같은 말기 간질환 환자에서 비선택적 베타차단제 투여는 아직까지 명확한 지침이 없는 상태이다. 난치성 복수가 있는 간경변증 환자에서 비선택적 베타차단제 사용이 동맥압을 낮추고, 생존율을 감소시키며, 복수천자 후 순환장애의 위험을 증가시킬 수 있다. 또한 자발성 세균성 복막염이 발생한 환자에서 비선택적 베타차단제 사용이 간신증후군과 급성 신손상의 위험을 증가시키고 생존율을 감소시켰다. 그러나 다른 연구에서는 난치성 복수가 있는 간경변증 환자에서 비선택적 베타차단제 사용이 생존율을 증가시켰거나, 생존율에 영향을 미치지 않았다고 보고하였다. 자발성 세균성 복막염 환자에서 저용량의 propranolol (80 mg/일)을 투여한 경우 생존율이 증가하였다는 연구도 있다. 이와 같이 난치성 복수, 자발성 세균성 복막염 환자에서 비선택적 베타차단제의 역할은 아직 불확실하므로 사용에 따른 이득과 위험을 고려하여 투여 여부를 신중하게 결정해야 한다. 만약 비선택적 베타차단제를 투여하는 경우에는 혈압, 신장기능 등에 대한 철저한 모니터링이 필요하며, 혈압이 떨어지거나 신장기능이 손상된 경우에는 용량 감량 또는 중단을 고려해야 한다. 약제 투여를 중단하게 되면 식도정맥류 출혈의 위험이 증가하므로 EVL을 고려한다.

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2) Carvedilol

Carvedilol은 용량 조절이 용이하며 심박수에 따르지 않는다. Carvedilol은 6.25 mg을 하루 1회(또는 3.125 mg을 하루 2회) 투여로 시작하여 3일 후에 6.25 mg을 하루 2회 투여로 증량한다. 최대 투여 용량은 하루 12.5 mg이다. 수축기 혈압을 90 mmHg 이상으로 유지해야 한다.

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3) 내시경 정맥류 결찰술

EVL의 장점은 내시경 선별검사를 하면서 함께 시행할 수 있고 금기가 거의 없다는 것이다. EVL의 단점은 진정과 연관된 부작용, 연하곤란, 식도 궤양, 협착, 출혈 등의 위험이 있다는 점이다. 부작용의 발생 빈도는 비선택적 베타차단제를 사용할 경우 더 높지만, 결찰부위 궤양 출혈 등 심한 부작용 발생은 EVL과 관련성이 더 높다. 일부 연구에서 EVL 시행 후 양성자펌프억제제(proton pump inhibitor, PPI) 투여 시 결찰부위 궤양의 크기나 궤양 출혈률을 유의하게 감소시킨다고 보고하였는데, 간경변증 환자에서 장기간 PPI 사용은 자발성 세균성 복막염, 간성뇌증 등의 발생 위험을 높일 수 있어 주의가 필요하다. 한편 EVL은 문맥압항진증의 병태생리에 작용하지 않는 국소 치료이므로 정맥류 출혈 외의 다른 합병증은 예방할 수 없으며, 정맥류가 소실된 후에 정맥류 재발을 평가하기 위하여 내시경 추적 검사가 필요하다. 정맥류 소실은 정맥류가 보이지 않거나 더 이상 결찰할 수 없을 정도로 작아진 경우로 정의하는데, EVL은 정맥류가 소실될 때까지 2-8주 간격으로 반복적으로 시행하며, 소실된 이후 내시경 추적 검사를 시행한다. 내시경 추적 검사는 정맥류 소실 후 1-6개월째에 시행하고 그 후로는 6-12개월 간격으로 시행한다.

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