투석을 시행받는 환자에서 스타틴 사용, Statin in CKD(with dialysis)

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만성콩팥병증과 스타틴, Chronic kidney disease and statin

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금번 내용은 투석을 시행받는 환자에서 스타틴 사용에 대한 내용입니다.

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우리는 스타틴 치료가 투석 환자에서 일상적으로 시작되지 않는다는 2013 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) guidelines과 National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) work group에 동의합니다. 복막 투석 환자(심혈관 질환 위험도가 더 높음에도 불구하고)에 대한 데이터가 혈액 투석 환자의 데이터보다 희소하더라도 우리는 투석 환자 그룹에 복막 투석 환자를 포함합니다. 평균 혈청 LDL- 콜레스테롤 수치가 유의하게 감소했음에도 불구하고 4-D trials, AURORA trials, SHARP trials에서 혈액 투석 환자의 스타틴 요법에 대한 확실한 임상 적 이점은 발견되지 않았습니다. 그러나 SHARP trials의 1 차 분석에서 투석 및 비투석 의존 CKD 환자 모두를 포함하는 전체 코호트에서 죽상동맥경화증 사건의 감소와 투석 소집단의 죽상동맥경화증 발생에 대한 이점 경향을 보였고, AURORA trial과 4-D trial의 post-hoc analyses은 당뇨병 환자 및 LDL- 콜레스테롤 농도 > 145 mg/dL인 환자들에게서 각각 이득을 보였습니다. 또한 세 가지 임상 시험을 모두 포함하는 메타 분석은 죽상경화 관련 사건에서 약간의 이점을 보인 반면, 또 다른 분석에서는 모든 원인 사망, 심혈관계 사망률 및 주요 심혈관계 사건에서 스타틴 치료의 이점을 발견하지 못했습니다.

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이와는 대조적으로, 무작위, 전향적 연구는 심혈관계 사건의 위험이 증가된 정상적인 신장 기능을 가진 환자에서 스타틴으로 심혈관 결과가 일관적이고 견고하게 개선되었다고 보고했습니다. 또한 경증부터 중등도의 신기능 장애 환자를 대상으로 한 메타분석 및 post-hoc analyses를 통해 스타틴 요법의 이점을 확인했습니다.

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이러한 불일치 결과에 대한 가장 그럴듯한 설명은 ESRD 환자의 심혈관 질환에 대한 병적 과정이 경도에서 중등도의 신장 기능 장애 또는 정상적인 신장 기능을 가진 환자와 다르다는 것입니다. 투석 인구에서 모든 심장 사망의 약 60 %는 sudden death 또는 부정맥으로 인한 것일 수 있으며, sudden death나 부정맥을 일으키는 근본적인 질환은 분명하지 않습니다. 좌심실 비대(투석 환자의 약 75 %에서 존재) 및 심근 초미세구조 및 기능의 변화와 같은 심근 이상의 현저한 증가가 있습니다. Nonischemic cardiac fibrosis와 같은 nonatherosclerotic diseases보다 atheromatous coronary lesions은 투석 환자에서 덜 중요한 것으로 일부 연구자에 의해 여겨집니다. 이 결론을 뒷받침하는 자료는 별도로 논의합니다.

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우리는 또한 투석 개시 시점에 이미 statin이나 statin/ezetimib 요법을 받는 환자, 특히 혈중 LDL 콜레스테롤 수치가 유의하게 높았던 환자에서 계속 약제를 유지할 것에 동의합니다(일반 인구에서 이득의 압도적인 증가와 투석 인구에서 연구 제한으로). 그러나 일부 임상의는 4-D trial 및 AURORA trial에서 이점이 없었기 때문에 스타틴 요법을 중단할 것입니다. 이미 스타틴으로 치료 중인 투석 환자에서 스타틴을 중단할지 여부는 무작위 시험에서 다루지 않았습니다. 4-D trial 및 AURORA trials은 연구 약물을 중단한 환자가 많았지만, 이는 일반적으로 연구 종점 달성이나 신장 이식 수술로 인한 것이었습니다.

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투석 환자에게 일상적으로 스타틴을 투여하지 않는 우리의 전반적인 권고 사항은 혈청 LDL- 콜레스테롤 농도가 매우 높은 환자(예 :> 145 mg/dL)에 반드시 적용되는 것은 아닙니다. 왜냐하면 4-D trail의 post-hoc analysis는 그 소집단 안 환자에서 명백한 유익한 효력을 보였습니다. 신장내과 의사가 LDL-C이 매우 높은 환자들을 무작위 시험에 넣는 것을 잠재적으로 꺼려하므로 이 그룹의 환자들이 AURORA에 포함되지 않았기 때문에 이 불확실성은 매우 높은 LD-C(예 :> 190 mg/dL) 환자의 경우 특히 가슴 아픈 일입니다. 따라서 매우 높은 콜레스테롤 수치를 가진 드문 투석 환자의 경우 스타틴을 시작하는 것이 합리적입니다. 스타틴이 처방된 이들 환자의 경우 투석 환자에서 유효성이 입증되지는 않았지만 다음 목표는 합리적입니다.

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● 혈청 LDL- 콜레스테롤 <100 mg/dL

● 이미 목표 LDL- 콜레스테롤 수치를 달성했지만 아직까지는 공복 TG가 ≥200 mg/dL인 환자에서는 nonHDL-cholesterol concentration (예, total minus HDL-cholesterol) of <130 mg/dL

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Ezetimibe는 하위 그룹 분석에서 임상적 이점을 보인 4-D trial 및 AURORA trial에서 사용되지 않았습니다. 따라서 LDC-C및 non-HDL-C 목표가 스타틴으로 달성될 수 있다면, ezetimibe를 포함시킬 필요는 없을 것입니다.

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임상 시험에서 CKD 집단에서 유익한 것으로 밝혀진 특정 스타틴 및 용량에는 fluvastatin 80mg, atorvastatin 20mg, rosuvastatin 10mg, pravastatin 40mg 및 simvastatin 40mg이 포함됩니다. 이러한 약물의 다른 투여량 또는 유사한 약제의 사용이 동등하거나 더 큰 유익 여부는 입증되어야 하지만, 의심할 다른 이유는 없습니다 (표 1).

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4-D, AURORA 및 SHARP의 결과는 경도에서 중등도의 CKD 환자에게도 또한 추론되어서는 안됩니다. 위에서 언급했듯이, 무작위 임상 시험의 메타 분석 및 사후 분석이 모든 원인과 심장 혈관 사망률을 감소시킨 것으로보고 된 경우 스타틴 치료가 권고됩니다.

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Recommended doses (mg/day) of statins for treatment of adults with chronic kidney disease (CKD)

Statin	eGFR stages G1 to G2	eGFR stages G3a to G5, including patients on dialysis or with a kidney transplant
Lovastatin	General population	ND
Fluvastatin	General population	80*
Atorvastatin	General population	20¶
Rosuvastatin	General population	10Δ
Simvastatin-ezetimibe	General population	20 (simvastatin) and 10 (ezetimibe)◊
Pravastatin	General population	40
Simvastatin	General population	40
Pitavastatin	General population	2

Doses shown may differ from recommendations in approved product information for use in patients with renal impairment and are based on regimens shown to be beneficial in randomized trials conducted in patients with CKD; refer to topic. Lower doses than those used in major trials of statins in CKD populations may be appropriate for patients of Asian ancestry. Note that rosuvastatin 40 mg daily is not recommended for use in CKD G1 to G2 nontransplant patients, as it may increase the risk of adverse renal events. Cyclosporine inhibits the metabolism of certain statins, resulting in higher blood levels, and some combinations are contraindicated. To determine specific interactions, use the Lexi-Interact program included with UpToDate.

CKD: chronic kidney disease; eGFR: estimated glomerular filtration rate; ND: no data available or not used.

For definitions of eGFR stages G1 through G5, refer to separate topic review of definition and staging of CKD, table on revised CKD classification based on GFR.

* Data based on ALERT.

¶ Data based on 4D.

Δ Data based on AURORA.

◊ Data based on SHARP.

Reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd: Kidney International Supplements. KDIGO. Chapter 2: Pharmacological cholesterol-lowering treatment in adults. Kidney Int Suppl 2013; 3:271. Copyright © 2013. www.nature.com/kisup.

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정리)

1. 투석 시작 시에 이미 스타틴을 복용 중인 환자라면 유지지만, 투석 시작시에는 일상적으로 권고되지 않는다.

2. 매우 높은 콜레스테롤 수치를 가진 드문 투석 환자의 경우 스타틴을 시작하는 것이 합리적이다(예 :> 145 mg/dL).

3. LDC-C및 non-HDL-C 목표가 스타틴으로 달성될 수 있다면, ezetimibe를 포함시킬 필요는 없다.

4. 스타틴이 처방된 이들 환자의 경우 투석 환자에서 유효성이 입증되지는 않았지만 합리적인 목표는 다음과 같다.

혈청 LDL- 콜레스테롤 <100 mg/dL, 이미 목표 LDL- 콜레스테롤 수치를 달성했지만 아직까지는 공복 TG가 ≥200 mg/dL인 환자에서는 nonHDL- C <130 mg/dL

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REF. UpToDate 2019.04.18