2018 대한간학회 만성 B형간염 진료 가이드라인 : V 진단 및 초기 평가

만성 B형간염은 HBV의 감염으로 인하여 혈청 HBsAg이 6개월 이상 양성인 경우로 정의한다. 대상 환자에서는 면밀한 병력 청취와 신체검사가 필요하며, 음주력, 약물 복용력, HBV 감염과 간세포암종의 가족력을 확인하고 hepatitis A virus (HAV), HCV 등과 같은 다른 바이러스의 동반감염을 배제해야 한다. 고위험군에 해당하는 경우 HDV와 HIV 동반 감염의 가능성도 고려해야 한다. 또한 비만, 당뇨, 대사증후군 등의 동반질환이 있는지 평가하여 HBV 감염과 간질환 사이의 인과관계를 확실하게 판단해야 하며 정기적인 장기 추적 관찰이 필요하다. 만성 B형간염 환자에게서 HBV의 증식 정도 및 지속적인 간손상 여부를 평가하기 위해 혈청, 바이러스 및 생화학 검사 그리고 간생검과 비침습적인 간섬유화 검사 등을 이용한다.

항원/항체검사

Immunoassay를 이용한 HBsAg의 측정은 민감도와 특이도가 98% 이상으로 B형 간염의 진단에 필수적이며 정확한 혈청 검사이다. HBsAg의 존재는 HBV 감염의 절대적인 표지자로 혈청에서 HBsAg이 6개월 이상 검출되면 만성 B형간염을 진단하는데 충분하다.

Anti-HBs 그리고 anti-HBc를 포함한 HBV 감염의 바이러스 표지자에 대한 혈청 검사를 동시에 시행하면 급성, 만성, 또는 과거 감염의 구별이 가능할 뿐만 아니라 예방접종을 받은 사람을 구분할 수 있다. 급성 HBV 감염의 경우 HBsAg은 노출 후 1-10주 후에 나타나서 간염 회복 후 4-6개월 후에 없어지는데, 과거 B형간염에 대한 노출이 없었을 때 급성 HBV 감염은 HBsAg이 양성, IgM anti-HBc 양성으로 진단할 수 있으나, 간혹 IgM anti-HBc만 단독으로 양성인 경우가 있는데 이는 HBsAg가 사라지고 anti-HBs가 검출되는 사이 시기인 항체 미형성 기간(window period)에 해당될 수 있다. Anti-HBc는 통상적으로 평생 유지될 수 있는데, IgM anti-HBc는 급성기에서 회복된 후 통상 6개월 정도 지속이 가능하며 그 이후로 검출되는 anti-HBc는 주로 IgG anti-HBc로 구성된다. 간혹 만성적인 HBV 감염에서도 IgM anti-HBc가 매우 낮은 수준에서 검출될 수 있다.

지속적으로 IgG anti-HBc만 양성인 경우는 과거의 감염에서 획득한 anti-HBs의 역가가 감소하여 음성으로 나타나는 경우나 잠복 B형간염 바이러스 감염(occult hepatitis B)일 수 있다. 이 경우에는 혈청 HBV DNA를 측정하면 도움이 될 수 있다. 이러한 혈청검사 유형을 보이는 환자들은 3-6개월 내에 HBsAg, anti-HBc 그리고 anti-HBs를 반복 검사하여 이러한 가능성을 감별해야 한다.

HBV 감염으로부터 회복된 사람은 HBsAg이 음성이고 anti-HBs와 anti-HBc가 양성인 소견을 보인다. 반면에 예방접종을 받은 사람은 anti-HBc는 검출되지 않고 anti-HBs만 양성이다. 이는 anti-HBc가 B형간염 바이러스의 core 단백질에 대한 항체로서 바이러스가 직접 체내에 침입하였을 때만 생성되고, 회복된 후에도 혈청 내에 지속적으로 존재하기 때문이다.

만성 B형간염 환자는 HBeAg 양성인지 또는 음성인지 여부를 확인할 필요가 있는데, 시간의 경과에 따라서 HBeAg의 상태는 바뀔 수 있다. 일반적으로 HBeAg 양성 소견은 활발한 바이러스의 증식과 높은 감염력을 의미한다. 한편, 만성 B형 간염의 자연경과에서 자연적으로 anti-HBe로의 혈청전환이 이루어지면서 바이러스의 증식이 감소하며 정상 ALT를 보이는 단계로 변할 수 있다. 이 경우 간조직 소견은 염증과 섬유화가 경미한 것이 보통이지만 면역활동기에 간손상이 심하였던 경우에는 비활동성 간경변증을 보이기도 한다. HBeAg이 음성이지만 HBV DNA가 2,000 IU/mL 이상이고 ALT가 상승해 있는 경우는 HBeAg 음성 면역활동기인 상태로 PC 또는 BCP 변이로 인하여 혈중으로 HBeAg을 생성하지 못하는 경우이다. BCP 변이의 경우 간세포 염증과 괴사가 심하고 관해율이 낮으며 간세포암종 발생을 더욱 더 증가시킨다.

만성 B형간염 환자에서 급성 A형간염이 감염되는 경우 무증상 감염보다는 황달을 동반한 증상이 있는 감염이 대부분이고, 보다 긴 회복 기간이 필요하며, 전격성 간부전 발생률도 높다. 특히 여러 연구들에서 기저 만성 간질환은 급성 A형간염으로 인한 전격성 간부전과 사망의 중요한 위험인자로 확인되었다. 최근 30년간 우리나라에서 anti-HAV 항체 양성률 곡선은 20세 정도 우측으로 수평이동을 보이고 있어 전 연령대에 걸쳐 A형간염이 발병할 가능성이 있다. 따라서 만성 B형간염 환자는 A형간염 항체검사(IgG anti-HAV)를 실시하고 항체가 없는 경우 예방접종을 하는 것을 추천한다. 또한 HCV와의 중복 감염 유무를 확인하기 위하여 anti-HCV 검사를 실시한다. HDV 동시감염의 가능성이 높은 경우 anti-HDV 검사를 실시할 수 있으며 HIV 감염의 고위험군에 해당되는 경우 anti-HIV에 관한

검사를 실시하여야 한다.

생화학검사

간질환의 원인을 감별하고 중증도를 평가하기 위해서는 위해서 혈청 aspartate aminotransferase (AST), ALT, gamma glutamyltranspeptidase (GGT), alkaline phosphatase (ALP), bilirubin, albumin, creatinine을 포함한 생화학검사와 전혈구검사(complete blood count, CBC), 프로트롬빈 시간(prothrombin time, PT) 검사가 필요하다. 혈소판의 감소와 함께 점진적인 혈청 albumin치의 감소와 PT의 연장은 간경변증으로 진행한 후에 특징적으로 관찰되는 소견이다. 혈청 ALT는 보통 간질환을 평가하고 치료에 대한 대상자를 선정하는데 있어 중요한 기준으로 이용되어 왔는데, 보통 ALT가 AST보다 더 상승하지만 간경변증으로 병이 진행되면 그 비는 역전될 수 있다. 만성 B형간염 환자에서 정상 또는 경도의 ALT 증가는 보통 간조직에서 염증 괴사가 없거나 경한 상태와 일치하고 ALT가 증가되면 간의 염증 괴사 작용이 증가되었다고 생각할 수 있지만 ALT의 증가 정도와 조직학적인 간의 손상 정도는 항상 일치하는 것은 아니므로 해석에 주의를 요한다.

여러 임상 연구에서 실질적인 정상 ALT는 이전에 설정된 한계치(남자 40 IU/L, 여자 30 IU/L)보다 의미 있게 더 낮다고 보고되었고, 한 코호트 연구에서는 AST와 ALT의 정상 상한치를 남성은 30 IU/L, 여성은 19 IU/L로 낮추어야 한다고 제시하였다. 국내에서도 의료보험공단 자료를 이용한 대규모 전향 코호트 연구에서 남성에서 간질환을 예측할 수 있는 ALT의 한계치로 30 IU/L을 제시하였고 ALT가 20-29 IU/L, 30-39 IU/L인 경우 ALT가 20 IU/L 미만인 경우에 비하여 간질환 관련 사망률이 유의하게 점차 증가함을 보고하였다. 또 다른 대규모 젊은 간이식 공여자를 대상으로 한 전향 연구에서도 남성에서의 33 IU/L, 여성에서 25 IU/L를 건강인에서의 ALT 상한선으로 제시하였다. 한편, 국내 한 후향 연구에서 만성 B형간염 바이러스 보유자 1만 2천여 명 환자의 자료를 분석한 결과 간질환 관련 사망률을 예측할 수 있는 한계치로 남성은 34 IU/L, 여성은 30 IU/L을 제시하였다. 이 연구 결과는 후향 연구라는 단점을 내포하고 있지만 다양한 연령군을 포함하고 있고 경한 지방간 질환을 가진 자들이 배제되지 않은, 국내 만성 B형간염 바이러스 보유자의 현실적인 수치를 반영하였고 간질환 관련 예후 예측이라는 실질적인 요구를 반영한 자료이므로 향후 전향적인 검토가 이루어질 때까지 만성 B형간염 환자에서는 정상 상한치로서 남성 34 IU/L, 여성 30 IU/L를 수용하는 것이 타당하겠다.

그러나 혈청 ALT는 나이, 체질량지수, 성별, 지질 및 탄수화물 대사 장애, 요독증 등에 영향을 받는 것으로 알려져 있으므로, 치료 시작을 위한 필수 조건으로서 오로지 ALT 증가에만 의존하는 것은 문제가 있으며 해석에 유의하여야 한다.

혈청 HBV DNA 검사

혈청 HBV DNA 검사는 바이러스의 증식 정도를 직접 측정하는 것이다. HBV를 정량화 하는 것은 감염의 현 상태를 파악하여 만성 B형간염 환자를 진단하고 치료 여부를 결정하며 연속적으로 모니터링하는데 있어서 필수적이다. 또한 간경변증으로의 진행과 간세포암종 발생 위험을 예측하는데 있어서도 중요하다. 따라서 혈청 HBV DNA 검사는 만성 B형간염으로 진단받은 환자 모두에서 측정해야 한다. 혈청 HBV DNA의 단위는 IU/mL로 표준화하는 것이 세계적인 추세이고, 1 IU/mL는 약 5 copies/mL로 환산하나 검사 장비에 따라 차이가 있다(Roch Diagnositics: 5.8 copies/mL, Abbott Diagnostics: 3.4 copies/mL). 바이러스 정량화 기법은 빠르게 발전하여 최근에는 real-time polymerase chain reaction (PCR)법을 이용하여 검사한다. 이는 HBV DNA 검출폭이 10-10⁸ IU/mL

로 넓으며 높은 민감도를 보인다. 임상에서 만성 B형간염 환자에게 HBV DNA를 추적할 때는 가급적 동일한 HBV DNA 측정법을 사용해야 한다.

HBV 유전자형 검사

HBV의 유전자형은 질병의 진행, 간세포암종의 발생 위험도 그리고 항바이러스제(인터페론 포함) 치료에 대한 반응에 영향을 주는 것으로 알려져 있다. 아시아에서 이루어진 여러 연구들에서는 유전자형 C형은 유전자형 B형에 비하여 HBeAg 혈청전환이 늦고 혈청전환 이후에도 재양전이나 바이러스 재활성화가 더 빈번히 발생하고 심한 간질환을 발생시키며 간세포암종이 잘 발생하였다. 또한 유전자형 C형과 D형은 A형과 B형에 비하여 페그인터페론 알파에 대한 치료 반응이 더 좋지 않다.

B형간염 환자에서 유전자형의 검사는 질환의 악화를 예측할 수 있고 페그인터페론 알파 치료 고려 시 가장 적절한 대상자를 선정하기 위한 하나의 방법으로 도움이 되어 HBV의 유전자형을 검사할 것을 권유하고 있으나, 우리나라는 거의 대부분이 유전자형 C형으로 알려져 있어 HBV의 유전자형 검사는 추천되지 않는다.

혈청 HBsAg 정량검사

HBsAg의 정량검사는 B형간염 바이러스 전사의 형판(template) 역할을 하는 간세포의 핵 내의 covalently closed circular (ccc) DNA의 양과 역할을 반영하는 간접적인 지표로 사용되고 있다. 그러나 HBsAg 정량검사는 사람의 유전자(host genome)에 통합된 episomal integrated HBV DNA로부터 만들어진 HBsAg도 같이 측정하므로 바이러스 증식에 대한 표지자로서의 역할은 혈청 HBV DNA보다는 제한적이다. 그러나 HBsAg 정량검사는 HBV DNA와 연계해서 만성 B형간염의 자연경과를 감별하는데 도움이 되는데, 일반적으로 혈청 HBsAg치는 HBeAg 양성 환자에서 HBeAg 음성 환자보다 높게 측정되며, 또한 HBeAg 양성 환자에서 혈청 HBsAg치는 면역활동기보다 면역관용기에서 높게 측정된다. HBeAg 음성 환자에서 1회 측정한 혈청 HBV DNA가 2,000 IU/mL 미만이면서 혈청 HBsAg치가 1,000 IU/mL 미만일 경우 만성 B형간염의 자연경과 중 향후 면역비활동기에 머무를 가능성이 높다. 특히 HBeAg 음성이며, 혈청 HBV DNA가 2,000 IU/mL 미만으로 낮은 경우에 있어서 혈청 HBsAg치가 1,000 IU/mL 이상으로 높은 경우, 낮은 경우에 비하여 간세포암종의 위험도가 높다.

또한 혈청 HBsAg치는 항바이러스 치료 중 또는 치료 종료 후 반응 예측과 관련하여 많이 연구되었다. HBeAg 양성 환자에서 혈청 HBsAg치는 페그인터페론 치료 반응을 예측하거나 조기 치료 중단을 결정하는데에 유용하였으며, 경구용 항바이러스제로 치료를 하는 경우에도 치료 중단 후 치료 반응 지속 여부를 예측하는데에 유용하였다.

간생검

혈청 HBV DNA가 검출되면서 ALT가 상승된 만성 B형간염 환자는 선택적으로 간생검을 통하여 염증 괴사 정도 및 섬유화 정도를 관찰하여 치료 시작을 결정하는데 도움을 받을 수 있다. 간생검은 침습적인 검사방법이긴 하지만, 심각한 합병증을 유발하는 경우는 매우 낮으며(1/4,000-10,000), 간손상의 정도를 평가하기에 충분한 크기의 조직을 채취하는 것이 중요하다.

최근 몇몇 임상 연구에서는 혈청 ALT가 지속적으로 정상치를 보이는 만성 B형 간염 환자에서 간생검을 시행하였을 때 12-43%의 환자에서 2단계 이상의 간섬유화를 관찰할 수 있었고 이러한 현상은 특히 35-40세 이상인 환자에서 두드러졌다. 다른 연구에서도, 정상 ALT를 보이는 59명의 활동성 만성 B형간염 환자를 대상으로 간생검을 시행한 결과, 37% 환자에서 의미 있는 섬유화 또는 염증 소견을 나타내었으며, 조직 검사에서 의미 있는 섬유화 또는 염

증 소견을 보인 대부분의 환자들의 ALT는 26-40 IU/L로 정상치 내에서도 높은 ALT를 보인 환자들이었다. 따라서, 만성 B형간염 환자의 치료를 시작할 때 혈청 ALT뿐만 아니라 환자의 나이와 혈청 HBV DNA를 함께 고려해야 하며 ALT가 정상일 때는 간생검을 시행해 볼 수 있다.

간생검은 간의 작은 일부분만을 채취하여 관찰한다는 단점과 함께 관찰자 내 또는 관찰자 간(intra-/inter- observer) 일치도에서 제한이 있어서 적극적으로 이용하기에는 한계가 있다. 또한 임상적으로 출혈성 경향 등으로 간생검이 금기인 경우가 있으며 간경변증이 비교적 명확하거나 섬유화나 염증의 정도와 무관하게 치료를 고려하는 경우에서는 간생검이 필요하지 않을 수 있다. 따라서 최근 혈청 표지자나 탄성도 검사와 같은 섬유화 정도를 진단하기 위한 비침습적인 방법에 대한 관심이 고조되고 있다.

비침습적 간섬유화검사

간섬유화의 중증도는 혈청 ALT, HBV DNA 측정과 함께 만성 B형간염의 치료 결정에 있어서 중요한 역할을 한다. 간의 섬유화를 비침습적으로 검사하는 방법은 크게 혈청 표지자를 이용하는 것과 순간탄성을 측정하는 것으로 나눌 수 있다. 임상에서 간기능 평가에 흔히 사용되는 AST, ALT, 혈소판 수 등으로 구성된 Aspartate aminotransferase-platelet ratio index (APRI)와 Fibrosis-4 (FIB4) index (platelets, ALT, AST, Age) 등이 흔히 사용되며 α-2 macroglobulin, hyaluronic acid, TIMP-1, PIIINP, apolipoprotein A1, haptoglobin,

L-glutamyl transpeptidase 등의 직접 표지자를 이용한 FibroTest, Hepascore, FibroMeter, Enhanced Liver Fibrosis test 등과 같은 다양한 혈액검사가 개발되었다.

APRI는 (AST/upper limit of normal for AST) × 100/platelet count (× 10⁹/L)라는 공식을 이용하여 계산하며,몇몇 메타 연구에서 만성 B형간염 환자에서 낮은 한계치에서 의미 있는 섬유화를 배제하고 높은 한계치에서 간경변증 여부를 평가함에 있어 우수함을 보고하였다.

FIB-4는 age (yr)×AST (IU/L)/platelet count (×10⁹/L)×√ ALT (IU/L)라는 공식을 이용해서 계산하며, 여러 연구에서 의미 있는 섬유화를 배제하거나 간경변증 여부를 평가하는데 좋은 결과를 보여주었다.

간섬유화스캔(Fibroscan®)을 이용한 순간탄성 측정법(transient elastography)은 진행된 간섬유화 평가에 있어서 정확하고 재현성이 높은 비침습적인 검사로 개발되어 만성 간질환에서 가장 널리 사용되는 유용한 검사법이다. 간섬유화스캔은 검사시간이 5분 이내로 짧고 외래에서 시행 가능하며 즉시 결과를 얻을 수 있다는 장점이 있지만 신뢰할 수 있는 결과를 얻기 위해서는 최소 10회 이상 성공적으로 측정해야 하고 전체 측정 횟수 중 성공적인 측정 횟수가 60%를 넘어야 하며 사분위수(interquartile range)를 중앙값으로 나눈 값이 30% 미만이어야 한다(IQR/M, ≤30%). 또한 간섬유화스캔은 복수가 있거나, 비만하거나, 늑간 간격이 좁은 경우 측정이 어렵거나 불가능하며 급성 간염, 간외 담도 폐쇄의 경우 위양성의 결과가 나올 수 있다. 국내 메타분석 연구에서 F2 이상의 의미 있는 섬유화와 간경변증 진단에 있어서 AUROC 0.859, 0.929로 우수하였으며 F2, F3, F4 진단의 기준치는 각각 7.8, 8.8, 11.7 kPa이었다. 만성 B형간염 환자들을 대상으로 간생검, AAR, APRI, 간섬유화스캔, FIB-4를 비교한 연구에서 간섬유화스캔은 간경변증을 평가하는데 APRI나 FIB-4보다 정확한 예측도를 나타내었다. 567명의 만성 B형간염 환자를 대상으로 간섬유화스캔과 APRI를 비교한 최근의 연구에서도 간섬유화스캔이 간섬유화와 간경변증을 평가하는데 더 정확한 결과를 나타내었다(AUROC: F3 0.85 vs. 0.81, F4 0.90 vs. 0.71).

이외 새로 개발된 비침습 섬유화 검사로는 acoustic radiation force impulse(ARFI) imaging, shear wave elastography, real-time elastography, magnetic resonance elastography (MRE)가 있으나 만성 B형간염 환자에서 대규모 연구를 통한 섬유화 평가에 대한 유효성 검증이 필요하다. 그러나 MRE의 경우 몇몇 후향 연구에서 간생검을 통하여 확인된 섬유화 진단에 있어 정확도가 매우 높고, 간섬유화 정도 평가에 간섬유화스캔에 비하여 적어도 동등하거나 우월한 결과를 보여주었으며, 환자가 비만한 경우 간섬유화스캔에 비하여 검사의 신뢰도가 우수하였으므로,160 향후 추가적인 연구 결과가 기대된다.

간세포암종 감시검사

만성 B형간염은 간세포암종 발생의 주요 위험인자이므로 초기 평가에 간세포암종 동반 여부에 대한 검사가 필요하고, 이미 진단된 만성 B형간염 환자는 간세포암종의 조기 발견을 위하여 간염 치료 여부와 관계 없이 간세포암종에 대한 정기적인 감시검사가 필요하다. 표준적인 간세포암종 감시검사 방법은 정기적으로 6개월마다 혈청 알파태아단백과 초음파검사를 시행하는 것이며, 주된 감시검사의 대상은 만성 B형간염 환자 중 40세 이상이거나, 40세 이하이더라도 간경변증을 동반하는 등 간세포암종 발생의 고위험군에 해당하는 경우이다. 정기적인 감시 검사는 환자의 생존율을 향상시키며 완치 목적의 치료를 받을 가능성을 높게 한다. 간경변증이 심한 경우나 비만이 심한 경우와 같이 초음파로 병변을 관찰하기 어려운 환자는 초음파 대신 전산화단층촬영이나 자기공명영상을 시행할 수 있다.

현재의 항바이러스 치료는 질병의 발생 위험을 낮추거나 질병의 진행을 늦출 수는 있지만 모든 발생 가능한 합병증을 예방할 수는 없으므로 항바이러스 치료 중에도 조기 진단과 완치의 기회를 높이기 위해서 정기적으로 간세포암종에 대한 감시검사를 적극적으로 시행해야 한다.