하기 어려운 경우 에탄올주입술을 시행할 수 있다 (A2). 3. 수술적 치료를 적용하기 어려운 직경 3-5 cm 간세포암종에 대해 고주파열치료술 단독치료 에 비해 고주파열치료술과 경동맥화학색전..

국소치료(loco-regional therapy, LRT)는 수술과 비교해 시술이 간편하고 주변 간조직 손상을 줄이면서 종양을 괴사시킬 수 있는 장점으로 인해 간세포암종의 비수술적 치료법으로 많이 이용되고 있다. 큰 의미의 국소치료는 경동맥화학색전술도 포함하나 이 장에서는 협의의 국소치료에 국한하여 기술한다. 고주파열치료술(radiofrequency ablation, RFA)과 에탄올주입술(percutaneous ethanol injection, PEI)이 표준적 국소치료고, 초단파소작술(microwave ablation), 냉동소작술(cryoablation)이 최근 유효한 치료로 인정되며, 레이저소작술(laser 

ablation), 고강도집속초음파치료술(high-intensity focused ultrasound, HIFU) 등은 임상적 시도(clinical trial)로 분류된다.

적응증은 연구자나 시술법에 따라 차이가 있으나, 단발성 종양은 장경 5 cm 이하, 다발성 종양은 개수가 3개 이하이고 각각의 장경이 3 cm 이하일 때 국소치료를 고려할 수 있다. 국소치료를 보다 큰 종양에 적용하기 위한 노력도 계속되고 있으나, 치료 성공률은 아직까지 종양 크기와 밀접한 관계가 있다. 교정 후 혈소판이 5만/㎣ 이하이거나 프로트롬빈 시간이 50% 이하일 때는 시술에 따른 출혈 위험성이 높으므로 시술을 피해야 한다.


고주파열치료술 
고주파열치료술(RFA)은 현재 가장 자주 이용되는 간세포암종의 국소치료법이다. 고주파열치료술은 종양 내에 삽입한 전극 주위로 고주파 교류(460-500 kHz) 전류를 흘려 분자들 간의 마찰을 유도함으로써 종양과 그 주위 조직을 가열하여 괴사를 유도한다. 종양 조직은 그 온도가 45-50℃의 열에 3분 이상 노출 시, 그리고 60℃ 이상의 고열에 대해서는 거의 즉시 단백질의 변성과 세포막의 파괴로 인하여 응고성 괴사가 일어난다. 에탄올주입술에 비하여 고주파열치료술은 적은 횟수의 시술로 종양의 완전괴사를 유도하며, 간세포암종의 크기가 2 cm 이하인 경우 높은 종양괴사율을 보인다. 경피적 시술법이 주로 사용되나 경우에 따라서는 복강경 수술 또는 개복술을 통해 시행할 수 있다.

시술 후 1일-1주 이내 CT나 MRI로 평가한 초기 종양괴사율은 많은 연구에서 95% 이상이며 추가적인 고주파열치료술을 시행하여 이를 100%까지 높일 수 있다고 보고되었다. 3년 국소재발률은 0.9-21.4%로 보고되었다. 고주파열치료술 후 10년 국소재발률에 관해서는 Shiina 등257의 보고에 의하면 3.2%이나, 김 등312에 의하면 38.2%로 보고되어 기관에 따라 큰 차이가 있다. 국소치료 후 생존과 관련된 독립인자는 초기 완전괴사, Child-Pugh 점수, 결절의 수와 크기, 시술 전 혈청 AFP 수치 등이다. 국소치료가 가장 효과적인 간세포암종은 Child- Pugh 등급 A이면서, 직경 2 cm 이하 단일결절이며 종양의 위치가 고주파열치료술을 시행하기 좋은 경우 고주파열치료술도 간절제와 유사한 결과를 보여 고주파열치료술을 일차 치료법으로 고려해야 한다는 주장도 있다.

고주파열치료술 후 기대되는 간세포암종 환자의 장기 생존율은 종양 크기에 따라 차이가 있으며, Child-Pugh 등급 A이면서 장경 2 cm 이하의 종양은 3년 생존율이 90% 내외, 5년 생존율이 65-70%이고, 장경 2-5 cm의 종양은 3년 생존율이 65-75%, 5년 생존율이 50% 내외로 보고되었다. 또한 Child-Pugh 등급 A 이면서 장경 3 cm 이하의 단일종괴에 대한 10년 생존율은 약 41.3%였다.

고주파열치료술과 간절제를 비교한 연구는 대부분 무작위 대조연구가 아니고, 무작위 대조연구의 경우 연구군이 작아 결론을 내리기에는 아직 부족한 실정이다. 최근 발표된 무작위 대조 연구를 포함한 세 편의 무작위 대조연구에서 두 치료법 간에 뚜렷한 생존율 차이가 없었고, 차이가 난다고 보고된 무작위 대조연구의 경우 3 cm 이하 단일종괴군에 포함된 대상자수가 작고 고주파열치료술의 1년 생존율이 91%로 수술의 100%에 비해 지나치게 낮아서 신뢰하기 힘들다. 무작위 대조연구를 대상으로 한 메타분석연구에서 밀란척도 범위내 간세포암종 환자를 대상으로 했을 때 5년 생존율과 무재발률은 간절제군에서 유의하게 높았으나, 3 cm 이하 단일종괴 간세포암종 환자에서는 두 치료군 간 생존율에서 유의한 차이를 보이지 않았다. 또 다른 Child-Pugh 등급 A 간세포암종 환자를 대상으로 한 메타분석연구에서도 종양 크기 3 cm 미만군에서는 5년 생존율의 차이가 없었다. 2 cm 이하의 단일 간세포암종 환자를 대상으로 한 시뮬레이션 연구에서도 일차 치료로 고주파열치료술을 시행한 군이 간절제를 선택한 군과 동등한 장기 생존율을 보였다. 최근 국내에서 발표된 전향적 대조군 연구에서 간절제와 고주파열치료술 간에 무병생존율(disease-free survival)은 간절제가 더 우수하였으나 전체생존율에는 차이가 없었으며, 다른 비무작위 대조연구들에서도 3 cm 이하 간세포암종 치료에서 간절제와 고주파열치료술 간에 유의한 생존율 차이가 없다고 보고하였다. 간절제는 고주파열치료술에 비해 합병증의 빈도가 좀 더 높고, 재원기간도 평균 8-9일 이상 더 긴 경향이 있었다.

간세포암종이 직경 3 cm을 초과하게 되면 고주파열치료술의 국소재발률이 높아져서 30- 50%까지 보고되고 있다. 이 때 국소재발률을 낮추고 생존율을 향상시키기 위해 경동맥화학색전술과 병행치료가 시도되고 있다. 3 cm 이하의 3개 이하의 종양을 대상으로 비교하였을 때는 병행치료와 고주파열치료술 단독치료 사이에 생존율, 재발률은 모두 유의한 차이를 보이지 않았다. 반면, 종양의 크기가 3-5 cm인 경우에는 국소재발률과 생존율 모두 병행치료가 더 좋은 것으로 보고되었다. 7편의 무작위 대조연구의 메타분석에서도 병행치료군에서 더 좋은 생존율을 보였고, 종양의 크기가 3 cm 이하인 하위군 비교에서만 유의한 생존율의 차이를 보 
이지 않았다. 고주파열치료술 단독치료와 경동맥화학색전술과의 병행치료를 비교한 8편의 무작위 대조연구들의 메타분석들에서도 병행치료가 생존율과 재발률에서 더 좋은 결과를 보였고, 주요 합병증은 차이가 없었다. 이상의 결과를 고려할 때 3-5 cm 크기의 간세포암종 치료에서 고주파열치료술과 경동맥화학색전술의 병합치료가 고주파열치료술 단독치료와 비교해 더 높은 생존율과 낮은 재발률을 보이고 합병증 발생률은 유의한 차이가 없다고 할 수 있다.

고주파열치료술의 제한점으로 간문(hilum) 주위나, 담도, 대장과 같은 주요 장기가 간세포암종에 인접한 경우 시술 후 합병증의 위험성이 높고, 비교적 큰 혈관 주위에 종양이 인접한 경우 열 씻김현상(heat sink effect)으로 인하여 열 전달이 충분하지 않아 치료 효과가 떨어질 수 있으며, 일반적으로 에탄올주입술에 비해 부작용이 상대적으로 많다. 그러나 주변 장기와 시술 대상 병변 사이에 인공 복수를 위치 시킬 수 있는 경우에는 비교적 안전하고 효과적인 고주파열치료술이 가능하다. 고주파열치료술의 또 다른 한계는 2 cm 미만의 작은 간세포암종이 통상적 초음파검사에서 잘 보이지 않을 수 있다는 점인데, 조영증강초음파나 항법융합영상 유도를 이용하여 통상적인 초음파 검사에서 보이지 않는 경우에도 시술이 가능해짐으로써 시술 적용 범위가 넓어졌다.

고주파열치료술의 합병증으로 인한 사망률은 0.1-0.5%이며, 주요 합병증은 5% 이내에서 발생한다고 알려져 있다. 주요 합병증은 종양전파, 혈액복막이나 혈흉, 간농양, 간실질 대량경색, 장 천공, 기흉 등이다.

결론적으로, 밀란척도내 간세포암종에서 간절제가 고주파열치료술과 비교하여 낮은 재발률을 보이고, 치료 후 합병증은 유의하게 높았으며, 생존율 차이에 대해서는 추가적 연구가 필요한 것으로 보인다. 단, 3 cm 이하 단일결절 간세포암종에서는 고주파열치료술이 간절제와 비교하여 동등한 생존율을 보이고 국소재발률은 높으며 합병증 발생률은 낮아 종양의 위치가 고주파 열치료술을 시행하기 용이한 경우 간절제를 대신하여 사용할 수 있다.


에탄올주입술 
에탄올주입술(Percutaneous ethanol injection, PEI)은 시술이 간편하고 부작용이 적다는 장점으로 간세포암종 치료술로서 널리 사용되었으나, 여러 번 시술해야 하고 직경 3 cm을 초과하는 종양은 완전괴사가 어렵다는 단점이 있어 최근에는 고주파열치료술로 상당 부분 대체되었다. 에탄올주입술의 종양괴사율은 연구자에 따라 66-100%로 다양하게 보고되고 있다. 치료 효과는 종양 크기가 중요하여 장경 2 cm 이하 종양에서는 90% 이상의 종양괴사율을 보이나 크기가 커질수록 괴사율이 떨어져서 3-5 cm에서는 약 50% 정도의 종양괴사율을 보인다. 국소 재발률은 약 24-34% 정도이다. 에탄올주입술 후 기대되는 장기 생존율은 Child-Pugh 등 
급 A이면서 장경 2 cm 이하의 단일 종양은 3년 생존율이 70-80% 이상, 5년 생존율이 50% 이상, 장경 2-3 cm의 종양은 3년 생존율이 47-64%로 보고되었다.

간세포암종 환자에서 고주파열치료술과 에탄올주입술을 비교한 여러 무작위 대조연구 중에서 이태리에서 발표된 무작위 대조연구를 제외하고는 고주파열치료술이 유의하게 낮은 국소재발률을 보였고, 생존율도 고주파열치료술이 유의하게 높은 결과를 보였다. 특히 4편의 무작위 대조연구를 메타분석한 연구에서 고주파열치료술의 3년 생존율이 에탄올주입술에 비하여 유의하게 높은 것으로 보고되었다. 그러나 직경 2 cm 이하의 간세포암종의 
하위군에서는 유의한 생존율 차이를 보이지 않았다. 이상의 연구결과를 볼 때 고주파열치료군이 에탄올주입술군에 비해 국소 재발률은 더 낮고, 생존율은 더 높을 것으로 예상되나 추가 연구가 필요하며, 직경 2 cm 이하에서는 유사한 생존율을 보고하는 연구들도 있어 고주파열치료술을 적용하기 어려운 경우 에탄올주입술을 고려해볼 수 있다. 특히 혈관 주위에 종양이 위치해 있는 경우, 고주파열치료술의 열 씻김현상(heat sink effect)을 극복하기 위하여 에탄올주입술을 사용할 수 있으나, 간세포암종이 간 문부의 담도에 연해 있는 경우 고주파열치료술과 마찬가지로 인접한 담도에 협착이 발생할 위험이 있는 것으로 알려져 있다.


초단파소작술 및 냉동소작술 
근래에 간세포암종의 국소치료로 초단파소작술(microwave ablation) 및 냉동소작술(cryoablation)의 이용이 증가하고 있다. 특히 초단파소작술은 조직의 전도 특성의 제한을 받지 않으며, 조직 온도를 100도 이상으로 빨리 증가 시킬 수 있어 고주파열치료술에 비하여 열 씻김 현상에 영향을 덜 받고 더 큰 소작 범위를 만들 수 있는 장점들이 있다. 이로 인하여 미국 및 유럽에서는 2 cm 이상의 간세포암종의 국소치료에 고주파열치료술을 대신하여 초단파소작술을 사용하는 경우가 흔하다. 냉동소작술은 얼음구(ice ball)가 초음파나 비조영 CT 또는 MR에서 매우 명확하게 잘 보이는 장점이 있어 시술 시 소작 범위의 모니터링이 용이하고, 시술 후 통증이 적은 장점이 있다. 하지만 냉동소작술에 사용되는 프로브(probe)는 바늘 형태로 단일 프로브로 큰 소작 범위을 만들기 어려워 대부분의 경우 여러 개의 프로브를 써야 하는 단점이 있다.

Child-Pugh 등급 A, B 환자에서 발생한 5 cm 이하, 3개 이하 간세포암종에서 고주파열치료술군과 초단파소작술군을 비교한 무작위 대조연구에서 1, 3, 5년 생존율, 비재발률, 주요 합병증은 두 군 간에 유의한 차이가 없었다.353 만성 간염 환자에서 3개 이하, 4 cm 이하 간세포암종에 대한 고주파열치료술과 초단파소작술을 비교한 다기관 무작위 대조연구에서도 20개월 국소종양진행률, 종양진행시간 및 20개월 생존율은 유의한 차이가 없었으나, 이 연구는 관찰 기간이 짧은 제한이 있다. 고주파열치료술과 다른 국소치료를 비교한 메타분석연구에서도 고주파열치료술와 초단파소작술 간에 생존율, 주요 합병증 발생률에 유의한 차이가 없었다. Child- Pugh 등급 class A, B이며 간경변이 있는 1개 또는 2개 간세포암종 환자에 대하여 냉동소작술군과 고주파열치료군을 비교한 다기관 무작위 대조연구에서 1, 3, 5년 생존율, 무재발률 및 치료 후 주요 합병증 발생률은 두 군 간에 유의한 차이를 보이지 않았다.

이상의 제한된 무작위 대조연구와 메타분석연구결과들에서 초단파소작술과 냉동소작술은 고주파열치료와 비교하여 생존율, 재발률, 주요 합병증 발생률에서 비슷한 결과를 보였다. 국내에서는 고주파열치료술과 비교하여 초단파소작술과 냉동소작술의 비용이 더 큰 현실적인 문제가 있으며, 확실한 치료 효과과 합병증 등의 차이를 확인하기 위해서는 추가적인 대규모 전향적 무작위 대조연구가 필요하다.


기타 임상적 시도 중인 국소치료법 
고강도집속초음파치료(HIFU), 레이저치료술, 홀뮴주입술 등 여러 치료가 임상적으로 시도(clinical trial) 되었으나 이러한 치료법은 아직까지 표준적 치료법들과의 대조연구가 거의 없어 향후 기술적 발전과 임상 연구결과를 더 지켜보아야 할 것으로 생각된다.


[권고사항] 
1. 고주파열치료술(RFA)은 직경 3 cm 이하의 단일 간세포암종 치료로서 간절제와 비교하였을 때 생존율은 동등하고, 국소재발률은 높으며, 합병증 발생률은 낮다 (A1). 

2. 고주파열치료술은 종양괴사 효과나 생존율에서 에탄올주입술(PEI)보다 우수하다. (A1) 다만 직경 2 cm 이하의 간세포암종에서는 두 치료법의 결과가 유사하므로 고주파열치료술을 적용하기 어려운 경우 에탄올주입술을 시행할 수 있다 (A2). 

3. 수술적 치료를 적용하기 어려운 직경 3-5 cm 간세포암종에 대해 고주파열치료술 단독치료에 비해 고주파열치료술과 경동맥화학색전술의 병행치료는 생존율을 증가시킨다 (A2). 

4. 간세포암종 치료에서 초단파소작술과 냉동소작술은 고주파열치료술과 비교하여 유사한 생존율, 재발률, 합병증 발생률 등을 기대할 수 있다 (B2).