2018 간세포암종 진료 가이드라인 [예방]

간세포암종 원인 및 예방의 단계적 정의 

간세포암종은 거의 전적으로 위험요인, 즉 만성 B형간염, 만성 C형간염 이나 간경변증 등을 가지고 있는 환자들에서 발생한다. 우리나라 간세포암종의 가장 중요한 원인은 만성 B형간염바이러스(이하 HBV) 감염이다. 대한간암학회의 간세포암종 무작위 추출 조사사업 결과에 따르면 2008-2010년 사이에 간세포암종으로 진단된 환자들 중 62.2%가 HBV에, 10.4%가 C형간염바이러스(이하 HCV)에 감염되어 있었고, 알코올성 및 원인 미상이 나머지 27.4%를 차지하였다. 이 중 원인 미상은 지방간염이 주 기저질환일 것으로 추정된다. 간세포암종 환자들 중 약 90%가 진단시점에서 간경변증 혹은 만성 B형간염을 가지고 있어서 근치적 치료가 어려운 경우가 
많고, 치료 후 5년이나 10년 이상 경과되어도 재발위험이 지속되기 때문에, 환자들의 예후가 불량하다. 중앙암등록본부가 2017년에 발표한 국가암등록통계에 의하면 간세포암종 환자들의 5년 생존율은 33.6%, 10년 생존율은 20%로 낮다. 따라서, 간세포암종이 발생하지 않도록 예방 조치를 하는 것이 매우 중요하다. 

간세포암종이 발생하는 것을 막기 위한 1차 예방은 간세포암종의 원인을 원천적으로 차단하는 것인데, HBV에 대한 백신접종을 통하여 감염되지 않도록 하거나 음주 제한으로 알코올성 간경변증이 발생하는 것을 막는 것을 말한다. 2차 예방은 이미 간세포암종 원인을 가지고 있는 환자들에서 간세포암종 발생 위험을 감소시키는 것이며, 만성 바이러스성 간염환자에서 바이러스 증식을 억제함으로써 간의 만성 염증 및 섬유화 진행을 막는 것을 말한다. 3차 예방은 이미 간세포암종이 발생한 환자에서 근치적 치료로서 암을 완전히 제거한 후, 남아있는 간에 새로운 간세포암종이 발생하는 것을 예방하기 위한 조치를 말한다.

간세포암종의 1차 예방 
우리나라에서 간세포암종 발생의 일차 예방으로는 HBV 감염을 예방하기 위한 보편적 예방접종이 가장 중요하다. 전세계적으로 HBV 전염의 대부분은 신생아 시기에 모자간 감염에 의해 이루어지므로, 가능한 한 출생 즉시, 늦어도 24시간 이내에 예방접종을 실시하여야 한다. 세계 보건기구에서는 산모의 HBV 보유 상태와 관계없이 모든 신생아들을 대상으로 HBV에 대한 예방접종을 권유하고 있다. 우리나라는 만성 B형간염 유병률이 약 4%에 이르는 유병지역으로서 성인도 전염될 위험이 높다. 따라서, HBV 표면항원에 대한 항체를 보유하고 있지 않고, 바이러스에 노출된 적이 없는(HBsAg, anti-HBs, IgG anti-HBc 모두 음성) 성인은 HBV 예방접종을 맞도록 권유한다. 특히, HBV 감염의 고위험군 (만성 B형간염 환자의 가족, 보건의료 종사자, HBV 유병률이 높은 지역으로 여행하는 여행객, 주사약물 남용자, 성생활 대상자가 여러 명인 경우, HBV 표면항체 형성이 되지 않은 성인 등)들은 더욱 그러하다. 

HCV 감염을 예방할 수 있는 백신은 아직까지 개발되어 있지 않다. HCV는 거의 전적으로 오염된 혈액을 통해서 전염되기 때문에, 비위생적인 침습적 시술들(소독안된 침시술, 부황, 문신, 또는 주사바늘 공유 등)을 피함으로써 감염을 예방해야 한다. 

장기간에 걸친 과도한 알코올 섭취는 간경변증 및 간세포암종 발생의 독립적인 원인이며, 기존에 만성 간질환이 있는 환자들에서의 간경변증 진행과 간세포암종 발생 위험을 더욱 증가시킨다. 우리나라에서는 알코올성 간경변증은 B형 및 C형 만성 간염 다음으로 중요한 간세포암종 발생의 3대 원인이다. 따라서, 과도한 알코올 섭취 제한을 통하여 간세포암종 발생 위험을 낮추려는 노력이 필요하다.

비만 및 당뇨병와 관련된 대사증후군 및 지방간질환도 간세포암종 발생을 증가시키는 것으로 알려져 있다.따라서 간세포암종 발생을 막기 위해서는 비만과 대사증후군 해소 노력도 필요하다. 간세포암종 발생 위험과 연관된 약제들 중 고지질혈증 치료제인 스타틴 (statin)제제에 대한 연구가 가장 많이 되어 있다. 대규모 메타분석에서 스타틴 사용은 37%의 간세포암종 발생 감소와 연관이 있는것으로 보고 되었으나, 포함된 대다수의 연구가 후향적 관찰연구 였으며, 두개의 무작위 대조군 연구에서는 스타틴 제제의 간세포암종 발생 감소효과를 보여주지 못하였다. 따라서 아직 스타틴 제제가 간세포암종 발생을 낮춘다고 하기에는 근거가 부족한 실정이며, 
간세포암종 발병 고위험군인 간경변증 환자들에서 스타틴 제제의 장기 안전성이 아직 확실히 입증되어 있지 않기 때문에 주의가 필요하다. 또한 2형 당뇨병 환자에서 메포민(metformin) 복용이 간세포암종 발생을 낮춘다는 보고도 있으나 좀 더 많은 연구가 필요하다.

항염증작용을 가지고 있는 아스피린과 혹은 항혈소판제제 역시 간세포암종 발생 위험을 낮추는 것으로 대규모 전향적 인구기반 관찰연구에서 보고되었다 (RR 0.59; 95% CI: 0.45-0.77). 국내에서 수행된 후향적 관찰연구에서도 비슷한 결과를 보고하였다. 하지만 간세포암종의 가장 강력한 위험군인 간경변증 환자들의 경우 출혈성 경향으로 항혈소판제제 사용이 일반 진료에서 제한된다는 점을 고려할 때 항혈소판제제와 간세포암종 발생 위험 감소의 연관성은 관찰적 연구에서 과평가 될 가능성이 있음을 주의하여야 한다.
 
간세포암종 발생 위험을 줄일 수 있는 의학적 근거가 있는 음식으로는 커피가 유일하다. 최근 여러 메타분석 및 대규모 코호트연구 등에서 커피 음용은 소비량 및 기저 간질환 상태, 원인 등과 관계없이 간세포암종 발생 위험을 의미있게 줄였다. 대부분 연구에서 하루 커피 음용 양은 2-3잔 이상 혹은 명확하지 않았다. 

간세포암종의 2차 예방 
만성 B형간염 혹은 C형간염 환자에서 지속적으로 높은 바이러스 혈증은 간세포암종 발생의 독립적인 위험요인이다. 따라서, 항바이러스제 치료로 HBV 혹은 HCV의 증식을 억제하면 간세포암종의 발생을 감소시킬 수 있을 것으로 기대된다. 만성 B형간염 혹은 만성 C형간염에 대한 항바이러스치료는 대한간학회 진료가이드라인을 따른다. 

만성 B형간염의 치료약제로는 경구 항바이러스제인 테노포비어(tenofovir) 제제나 엔테카비어(entecavir)가 우선적으로 추천된다. 인터페론 치료가 만성 B형간염 환자에서 간세포암종의 발생을 감소시키는지에 대한 무작위 대조군 연구결과는 없다. 만성 B형간염 환자들에서 최초의 경구 항바이러스제인 라미부딘(lamivudine)은 무작위 대조군 임상시험에서 간세포암종 발생을 감소시킬 수 있음이 입증되었다(32개월 추적; 라미부딘 vs. 대조군, 3.9% vs. 7.4%; P=0.047). 대규모 관찰연구들에서 HBV 증식 억제능이 강한 항바이러스제인 엔테카비어와 테노포비어 제제의 장기 투약이 무치료 대조군에 비해 간세포암종 발생을 유의하게 감소시킴이 보고되었다. 하지만, 엔테카비어와 테노포비어로 인한 간세포암종 감소효과가 라미부딘에 비해 더 크지는 않으며, 장기간의 항바이러스제 투약에도 불구하고 간세포암종 발생 위험이 완전히 사라지지는 않는 것으로 일관되게 보고되어 있다. 결론적으로, 만성 B형간염에서 항바이러스제 투여를 통한 간세포암종 2차 예방은 완전하지 않다.
 
만성 C형간염 치료의 목표는 치료 종료 시점으로부터 12주 혹은 24주에 혈중 바이러스 미검출 상태가 유지되는 지속바이러스반응(sustained virological response, 이하 SVR)을 달성하는 것이다. SVR 달성 후 HCV 재출현율은 장기적으로 1% 내외에 불과하기 때문에, 바이러스 완치로 간주된다. SVR의 달성으로 간경변증으로의 진행 및 간세포암종의 발생을 예방할 수 있다. 하지만, 치료 전에 이미 진행된 간섬유화증을 가진 환자들에서는 지속바이러스반응 달성 이후에도 간세포암종이 발생할 위험이 지속되기 때문에 정기적인 감시검사가 필요하다.
 
메타분석연구들은 만성 C형간염에서 인터페론 치료가 무치료 대조군에 비하여 간세포암종 발생을 감소시킨다고 일관되게 보고하고 있다. 한 메타분석연구에서는 20개의 연구, 총 4700명의 환자를 분석하였는데, 인터페론 치료군에서 간세포암종 발생이 의미있게 감소(relative risk [RR] 0.43; 95% CI, 0.33-0.56)하였으며, SVR군에서 비반응군에 비해 간세포암종 발생이 더 크게 감소(RR 0.35; 95% CI, 0.26-0.46)하였다. 다른 메타분석에서도 30개의 연구, 총 약 25,000 명의 환자들을 분석한 결과 SVR을 달성한 군에서는 그렇지 않은 환자들에 비해서 간세포암종의 발생률이 76% 감소하였다고 보고하였다. 이런 결과는 간섬유화의 정도 혹은 간경변증의 존재 여부와 관계없이 일관되게 나타났다. 최근 HCV에 대한 경구용 직접 작용 항바이러스제들(direct acting antivirals, 이하 DAA)이 속속 도입되고 있으며, SVR 달성률이 98-100%에 이르고 있다. 미국 보훈병원의 22,500명의 대규모 후향 코호트연구에서 DAA 치료로써 SVR을 획득한 경우가 획득하지 못한 경우 보다 간세포암종 발생 위험도가 0.28배로 의미있게 낮았다. 그러나 SVR이 획득되었어도 간경변증이 있는 경우 비간경변증에 비해 간세포암종 발생 위험도가 4.73배 높았다. 62,354명의 환자를 대상으로 미국 보훈병원자료를 분석한 또 다른 후향 연구에서는, DAA로 SVR에 도달한 경우 간세포암종의 발생을 71%감소시켰다. DAA 치료와 인터페론 간의 간세포암종 발생 위험에 대한 비교를 시행한 메타분석에서는 추적기간과 연령을 보정한 후, 간세포암종의 발생과 재발률은 인터페론과 DAA사이에 차이가 없었다. 요약하면, 비록 대부분 짧은 관찰기간과 후향적 연구들이었다는 제한점이 있지만, DAA 치료로 SVR을 획득하면 간세포암종의 발생이 감소하였다. 하지만, 앞으로 장기적인 전향적 추적 연구가 필요하다.

간세포암종의 3차 예방 
간세포암종은 간절제로써 근치적 치료를 하더라도 5년 재발률이 약 50-70%에 이를 정도로 높기 때문에 3차 예방은 매우 중요하다. 간세포암종 근치적 치료 후 2년 이내의 재발은 기존 일차 종양의 전이일 가능성이 높으며, 과거 세포독성화학요법으로 예방을 시도하였으나 효과가 입증된 바 없다. 

만성 B형간염 혹은 C형간염 환자에서 간세포암종에 대한 근치적 치료 후 항바이러스제 치료가 간세포암종 발생을 감소시킬 수 있는지에 대한 무작위 대조군 연구결과는 없다. 하지만, 많은 관찰연구들은 HBV 관련 간세포암종에 대한 근치적 치료 후 경구용 항바이러스치료가 간세포암종 재발을 50%까지 유의하게 감소시킬 수 있다고 보고하고 있다(hazard ratio [HR] 0.48; 95% CI, 0.32-0.70).45 근치적 치료 후(절제술, 고주파열치료술, 에탄올 주입법 등) 항바이러스제 치료군과 비치료군간의 간세포암종 재발을 메타분석한 연구를 살펴보면 간세포암종의 재발(55% vs. 58%; OR 0.59, 95% CI, 0.35-0.97; P=0.04), 간관련 사망(0% vs. 8%; OR 0.13; 95% CI, 0.02-0.69, P=0.02), 전체 사망률(38% vs. 42%; OR 0.27; 95% CI, 0.14-0.50; p＜0.001) 
등이 유의하게 감소하였다.
 
HCV 관련 간세포암종에서 인터페론 치료가 근치적 치료 후 간세포암종 재발을 감소시킬 수 있는지에 대한 한 메타분석연구에서 간절제나 국소치료를 받은 665명의 환자들이 포함되어 2-7년 간 관찰되었는데, SVR을 달성한 환자들의 간세포암종 재발률이 74% 감소하였고 사망률은 60% 감소하였다. 다른 메타분석에서도 수술적 절제술 후 인터페론 치료군에서 비치료군에 비해 간세포암종 재발이 유의하게 감소하였음을 보고하였다(각각 1, 2, 3, 5년; OR 0.52, 0.23, 0.41, 0.37).47 그러나 최근 사용되기 시작한 DAA 치료가 간세포암종 재발을 높이는 것 같다는 첫 보고가 있었는데, HCV 연관 간세포암종 치료 후 완전 치료반응을 보인 58명의 환자들에서 중앙값 5.7개월 관찰기간동안 간세포암종 재발률 27.6%가 관찰되었다. DAA에 의한 간세포암종의 재발을 일으키는 기전으로 DAA로 인해서 면역학적 이상이 초래되는 것으로 제시되었다. 이탈리아 연구에서는 DAA 치료가 비록 단기간 연구였지만 간세포암종의 발생이나 재발을 감소시키지 못했다. 그러나 프랑스의 대규모 전향적 ANRS 코호트연구에서는 간세포암종의 근치적 치료 후, DAA 치료군과 비치료군의 간세포암종의 재발률은 차이를 보이지 않았고, 대상성 간경변증 코호트에서는 비치료군에서 재발률이 높았다. 또한, 간이식 수혜자에서도 DAA 치료군과 비치료군 사이에 간세포암종의 발생률은 차이가 없었다. 전향적인 다기관 RESIST-HCV 코호트연구에서는 간세포암종 완치 후 DAA 치료 후 19 %에서 간세포암종이 재발하였으나 과거 비치료 환자들에서의 재발률과 비교하여 높지 않다고 결론지었다. 고주파열치료술로 완치된 간세포암종 환자들에 대한 일본의 소규모 후향적 연구에서, DAA 치료군, 인터페론 치료군, 비치료군 중 DAA 치료군에서 간세포암종 재발률이 제일 낮았으며(30% vs. 68% vs. 64%), DAA치료는 간세포암종의 재발과 연관이 없었다. 간세포암종의 근치적 치료를 받은 환자를 대상으로 한 일본의 다른 후향적 연구에서 간세포암종 첫치료 후 DAA 치료군과 항바이러스 비치료군 비교에서 간세포암종 재발률은 항바이러스 비치료군에서 월등히 높았으며(치료 2년째, 25.0% vs. 46.5%, P = 0.003) DAA 치료는 간세포암종의 재발위험도를 65% 감소시켰다. 요약하면 DAA 치료 중 혹은 치료 후 간세포암종의 재발은 일어날 수 있으나 간세포암종 완치 후 DAA 치료가 간세포암종 재발률을 증가시키지 않는 것으로 보인다. 그러나 DAA 치료 후 재발 시기가 짧아지는 경향이 보고되었기에 주의가 필요하며 간세포암종 치료 후 DAA 치료와 재발과의 관계 규명을 위해 앞으로 대규모의 장기간 대조연구가 필요하다. 

[권고사항] 
1. 간세포암종 발생을 예방하기 위하여 모든 신생아(A1)와 감염될 위험이 있는 소아 및 성인에서 혈청 HBsAg, anti-HBs, IgG anti-HBc가 모두 음성이면 B형간염 예방접종을 시행한다 (B1). 

2. 간세포암종 발생을 예방하기 위해 개인간 B형/C형 간염바이러스 전염을 예방하고(A1), 알코올 남용을 피하며, 비만, 당뇨와 같은 대사질환을 적절히 조절해야 한다 (C1). 

3. 만성 바이러스간염 환자에서의 간세포암종 발생을 예방하기 위한 항바이러스제 치료는 대한 간학회의 만성 B형간염 및 만성 C형간염 진료 가이드라인을 따른다 (A1). 

4. 만성 B형간염 환자에서 지속적으로 바이러스가 억제되면(A1), 그리고 만성 C형간염 환자에서 인터페론 치료(A2), 또는 DAA 치료(C1) 후 SVR이 획득되면 간세포암종 발생을 낮춘다. 

5. 만성 B형간염과 연관된 간세포암종의 근치적 치료 후 항바이러스제 치료는 간세포암종 재발을 감소시킬 수 있으므로 혈청 HBV DNA 양성인 만성 B형간염 환자는 치료한다 (B1). 

6. 만성 C형간염과 연관된 간세포암종의 근치적 치료 후 DAA 치료와 간세포암종 재발 위험 증가 또는 감소 관련성은 아직 분명하지 않다 (C1). 

7. 만성 간질환 환자에서 커피 음용은 간세포암종 발생 위험을 낮출 수 있다 (B1).