전이성 비소세포폐암 (Metastatic NSCLC), EGFR TKI

 

Harrison's 21th edition NSCLC 환자의 약 40%는 진단 당시 stage IV disease를 나타냅니다. 또한 초기 NSCLC로 처음 내원한 환자의 상당수는 결국 전이가 발생하면서 재발합니다. 재발한 경우가 진단 당시 metastatic disease인 환자보다 예후가 더 좋습니다. 전신 치료는 metastatic NSCLC 환자에서 QOL과 생존을 개선시킵니다. 특히 좋은 performance status 환자에서 그렇습니다.

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NSCLC 환자 코호트에서 oncogenic driver mutation의 존재는 세포독성 화학요법에 비해 상당한 항종양 활성과 개선된 생존율을 보이는 경구 치료제 사용을 가능하게 합니다. 이러한 driver mutation은 비정상적인 경우 종양 세포의 제어되지 않은 성장 및 전이를 촉진하는 signaling protein을 encoding하는 유전자에서 발생합니다. 중요한 것은, 이 유전자 생성물이 small-molecule inhibitors를 사용하여 치료적으로 표적화될 수 있다면 driver mutation이 종양의 아킬레스건 역할을 할 수 있다는 것입니다. 모든 advanced NSCLC가 환자는 oncogenic driver를 찾기 위해 차세대 염기서열분석(NGS)과 같은 broad panel-based testing techniques으로 molecular testing을 받아야 합니다. Mutations, fusions, deletions은 EGFR, ALK, ROS1, BRAF, RET, MET, NTRK, KRAS, PIK3CA, NRAS, AKT1 및 MEK1 (MAP2K1)을 포함한 다수의 유전자에서 보고되었습니다.

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NSCLC로 진단된 북미 환자의 10-15%에서 EFGR mutaition이 발견되었습니다. EFGR mutaition은 젊은 나이, <10 PYS 흡연과 비흡연, 선암종 조직과 관련이 있습니다. 이러한 mutation의 약 90%는 EGFR TK domain 내의 exon 19 deletions 또는 exon 21 L858R point mutation이며, 이는 EGFR kinase activity와 downstream signalling의 hyperactivation을 초래합니다. EGFR kinase domain 내의 activating mutaion을 보유하는 폐 종양은 small-molecule EGFR TKI에 높은 민감도를 나타냅니다. 오시머티닙, 에를로티닙, 제피티닙, 아파티닙 및 다코미티닙 (Osimertinib, erlotinib, gefitinib, afatinib dacomitinib)은 EGFR을 억제하는 FDA 승인 경구 small-molecule TKI입니다. 여러 대규모 국제 3상 연구에서 표준 1차 화학요법과 비교하여 EGFR TKI로 치료한 EGFR mutation-positive NSCLC 환자에서 개선된 반응률과 무진행 생존이 입증되었습니다. 오시머티닙은 무작위 3상 시험에서 이전 세대 EGFR TKI (에를로티닙 또는 제피티닙) 및 화학요법에 비해 EGFR 돌연변이 NSCLC 환자에서 우수한 PFS과 OS을 나타냈습니다.

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