PD-1 Inhibitor인 dostarlimab, PD-L1 inhibitor인 durvalumab은 면역관문항암제인데 이러한 면역관문항암제의 작용 기전은 다음과 같습니다.
■ 일단 간단히 PD-1은 T세포에 있는 것이고, PD-L1은 암세포에 있는 것이라고 기억해 두자.
* Programmed cell death ligand 1 : PD-1
PD-1은 T세포, B세포, NK세포에 있으며 PD-L1 (also known as B7-H1)과 PD-L2 (B7-H2)에 결합하는 억제 분자 (inhibitory molecule)입니다. PD-L1은 조혈세포뿐만 아니라 많은 암세포를 포함한 수많은 조직의 표면에 표현되어 있으며 PD-L2는 조혈세포에 더 제한적으로 표현되어 있습니다. PD-1:PD-L1/2 interaction은 직접적으로 암세포의 세포사멸 (apoptosis)을 억제하며 peripheral T effector cell exhaustion을 촉진시키고, T effector cells의 Treg cells로의 전환을 촉진시킵니다. NK 세포, 단핵구, dendritic cells 또한 PD-1과/또는 PD-L1을 표현합니다.
■ PD-1:PD-L1/2가 결합하게 되면 암세포의 세포사멸이 억제된다.
일반적으로 PD-1과 PD-L1/L2는 IL-2와 IFN-gamma와 같은 pro-effector cytokine이 존재하면 "upregulated"되는데 unrestrained cytotoxic T effector function에 대한 생리학적 브레이크로서 역할을 합니다.
★ Immune checkpoint는 면역 시스템의 일부이며 (정상적인 과정에서 있으며), 이것이 있음으로 인해서 정상 세포가 파괴되는 것을 막는 역할을 합니다. T세포 표면에 있는 PD-1을 immune checkpoint 단백질이라고 하고, 이것과 결합하는 단백질이 PD-L1이며, 이것이 서로 결합하면 T세포에 'off' 신호를 주어서 T세포가 암세포를 파괴하지 못하도록 합니다.
면역관문억제제라는 것은 immune checkpoint inhibitors로 표현되는 것처럼, 앞서 언급한 immune checkpoint 단백질인 PD-1이 그것에 상응하는 단백질인 PD-L1과 결합하는 것을 막는 역할을 합니다.
그래서 PD-L1이 PD-1에 보내는 off 신호를 보내지 못하게 함으로서 T세포가 암세포를 죽이도록 합니다.
ref. uptodate 2022.07.09
https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/immunotherapy/checkpoint-inhibitors
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