[Endocrinology] Indications of high-risk or established ASCVD, CKD, HF in T2DM

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The choice of medication added to metformin is based on the clinical characteristics of the patient and their preferences. Important clinical characteristics include the presence of established ASCVD or indicators of high ASCVD risk, other comorbidities, and risk for specific adverse drug effects, as well as safety, tolerability, and cost. Although there are numerous trials comparing dual therapy with metformin alone, there is little evidence to support one combination over another. A comparative effectiveness meta-analysis suggests that each new class of noninsulin agents added to initial therapy with metformin generally lowers A1C approximately 0.7–1.0%. If the A1C target is not achieved after approximately 3 months, metformin can be combined with any one of the preferred six treatment options: sulfonylurea, thiazolidinedione, DPP-4 inhibitor, SGLT2 inhibitor, GLP-1 RA, or basal insulin; the choice of which agent to add is based on drug-specific effects and patient factors. Diabetes Care 2020 Jan; 43(Supplement 1): S98-S110.

ASCVD가 있거나 ASCVD 고위험 (55세 이상이면서 관상동맥, 경동맥, 하지가 50 % 이상 또는 LVH)인 경우에는 GLP1 agonist 또는 SGLT2 억제제

HF (EF < 45 %) 또는 CKD (eGFR 30-60 또는 UACR > 30)인 경우는 SGT2 억제제

For patients with established ASCVD or indicators of high ASCVD risk (such as patients ≥55 years of age with coronary, carotid, or lower-extremity artery stenosis >50% or left ventricular hypertrophy), established kidney disease, or heart failure, an SGLT-2 inhibitor or GLP-1 RA with demonstrated CVD benefit is recommended as part of the glucose-lowering regimen independent of A1C and in consideration of patient-specific factors. For patients without established ASCVD, indicators of high ASCVD risk, HF, or CKD, the choice of a second agent to add to metformin is not yet guided by empiric evidence. Rather, drug choice is based on avoidance of side effects, particularly hypoglycemia and weight gain, cost, and patient preferences. Similar considerations are applied in patients who require a third agent to achieve glycemic goals; there is very little trial-based evidence to guide this choice. In all cases, treatment regimens need to be continuously reviewed for efficacy, side effects, and patient burden. In some instances, patients will require medication reduction or discontinuation. Common reasons for this include ineffectiveness, intolerable side effects, expense, or a change in glycemic goals (e.g., in response to development of comorbidities or changes in treatment goals). Diabetes Care 2020 Jan; 43(Supplement 1): S98-S110.

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각 약제를 보면 단순히 GLP1 agnoist 또는 SGLT2 억제제라고 되어 있지 않고 다음과 같이 '입증된 proven' 약제를 사용하라고 되어 있습니다 . ​ GLP1 RA with proven CVD benifit SGLT2i with proven CVD benifit if eGFR adequate ​ SGLT2i with evidence of reducing HF and/or CKD progression in CVOTs if eGFR adequate ​ 이것은 trial이 계속 추가되면서 시간에 따라 변하는 것 같습니다. ​ [GLP1 RA] 예전 강의를 들어보면 liraglutide, semaglutide만 언급되어 있지만, 2020.08월 기준으로 심혈관 효과가 있는 GLP1 RA는 liraglutide, semaglutide, dulaglutide가 있고 lixisenatide와 extended-release exenatide는 CVD outcome을 증가시키지도 감소시키지도 않았습니다. Liraglutide (N Engl J Med. 2016;375(4):311. Epub 2016 Jun 13. )와 semaglutide (N Engl J Med. 2016;375(19):1834. Epub 2016 Sep 15. )는 2016년도 trial이고 dulaglutide (Lancet. 2019;394(10193):121. Epub 2019 Jun 9.)는 2019년 trial입니다. ​ [SGLT2i] Empagliflozin과 canagliflozin은 제2형 당뇨병과 현저한 CVD가 있는 환자에서 심혈관 mobidity와 motality를 줄였습니다. Empagliflozin (N Engl J Med. 2015;373(22):2117. Epub 2015 Sep 17. )은 2015년 trial이고 canagliflozin (N Engl J Med. 2017;377(7):644. Epub 2017 Jun 12. )은 2017년 trial입니다. 그래서 예전 강의를 들어 보면 이 2가지 약제가 언급됩니다. Dapagliflozin은 atherosclerotic cardiovascular morbidity 또는 cardiovascular mortality를 줄이는 것 같지 않으나 empagliflozin, canagliflozin과 유사하게 심부전으로 인한 병원 입원을 줄였습니다. Empagliflozin, canagliflozin과 비교하여 dapagliflozin trial에서는 기존 CVD 환자들이 적었고 CVD 위험 요인이 있는 환자들이 더 많이 포함되어 있었기 때문에 CVD outcome에 대한 이러한 결과 차이가 있는 것 같습니다. ​ * Major cardiovascular events (myocardial infarction, stroke, cardiovascular death)에 대한 SGLT2i의 임상적 이득은 기존에 atherosclerotic CVD가 있는 환자에 제한되며 CVD에 대한 여러 위험 요인들이 있는 환자에서는 이득이 없었습니다. 이러한 major adverse cardiovascular events에 대한 소견과 달리 심부전으로 인한 입원에 대한 SGLT2i의 효과는 기존 ASCVD 또는 HF 여부에 상관 없이 있었습니다.

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수행된 시험들 결과들을 있는 그대로 해석했을 때 : 2020.08.04 기준

(시험들이 추가되면서 정리한 내용이 달라질 수 있습니다)

심혈관 효과가 있는 GLP1 RA는 liraglutide, semaglutide, dulaglutide. 심혈관 효과가 있는 SGLT2i는 empagliflozin, canagliflozin (기존에 atherosclerotic CVD가 있는 환자에 제한). * Empagliflozin, canagliflozin과 비교하여 dapagliflozin trial에서는 기존 CVD 환자들이 적었고 CVD 위험 요인이 있는 환자들이 더 많이 포함되어 있었기 때문에 CVD outcome에서 차이가 있었던 것으로 여겨지며 empagliflozin, canagliflozin처럼 study design을 했다면 비슷했을 것 같음

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심부전에 효과가 있는 SGLT2i는 empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin (기존 ASCVD 또는 HF 여부에 상관 없음). ​ 신기능 (microvascular outcomes)에 효과가 있는 SGLT2i는 empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin.

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개인적으로 study design의 차이일 뿐 empa-, cana-, dapa-의 ASCVD에 대한 효과는 비슷한 것으로 간주합니다.

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REF. UpToDate 2020.08.04

Diabetes Care 2020 Jan; 43(Supplement 1): S98-S110.