제4장 이상지질혈증의 약물요법 [2018 이상지질혈증 치료지침]

이상지질혈증은 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 저HDL 콜레스테롤혈증 및 복합형 이상지질혈증으로 분류하며, 개별 환자의 위험도와 LDL 콜레스테롤 수치에 따라 치료 계획을 설정한다. 그리고 지질 목표치를 기준으로 약물을 증량하거나 병용하며, 부작용이나 약제로 인한 위험도를 고려하여 감량 혹은 다른 약제로 대체한다. 이상지질혈증의 기본적인 치료는 생활습관 개선이다. 약물치료와 더불어 식사요법이나 운동, 금연 등의 치료적 생활습관 개선을

병행하는 것이 중요하다. 약물치료는 심혈관질환 위험도와 LDL 콜레스테롤의 수치를 종합적으로 판단하여 시행 여부를 결정한다. 심혈관질환 위험도는 저위험군, 중등위험군, 고위험군, 초고위험군, 극초고위험군으로 분류된다. 관상동맥질환, 말초동맥질환 및 허혈성 뇌졸중의 병력이 있는 경우와 죽상경화성 동맥질환(대동맥류, 일과성 뇌허혈발작, 유의한 협착이 확인된 경동맥질환 또는 당뇨병 유무, 그리고 관상동맥질환의 위험인자(흡연, 고혈압, 저HDL 콜레스테롤혈증, 조기 관상동맥질환의 가족력, 연령)의 수와 LDL 콜레스테롤 수치에 의하여 약제를 시작하며, 치료목표 수치에 도달할 수 있도록 약제를 조절한다. 일차 치료목표는 LDL 콜레스테롤 감소이며(I, A), 이후 이차 치료목표로 non-HDL 콜레스테롤을 감소시킬 수 있다(IIa, A). 약물치료 전 먼저 LDL 콜레스테롤이나 중성지방을 높일 수 있는 이차성 원인을 점검하여 교정하는 것이 중요하다(표 4-1).

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유럽동맥경화학회는 2013년 가족성 고콜레스테롤혈증의 진단과 치료의 필요성을 강조하는 내용으로 성명서를 발표하였다. 22개국을 분석한 결과 대부분 국가에서 1% 미만의 진단율을 보였다. 따라서 급성심장사, 고콜레스테롤혈증의 가족력이 있으면서 총콜레스테롤이 290 mg/dL 초과하거나 건 황색종(tendon xanthoma) 등의 소견이 있는 경우에는 가족성 고콜레스테롤혈증에 대한 선별 검사가 필요하다.

1) 고콜레스테롤혈증(Hypercholesterolemia)

심혈관질환에 동반된 이상지질혈증에서 예후 개선(이환율과 사망률감소)과 관련된 주요 독립인자는 LDL 콜레스테롤의 감소이다. 스타틴(statin)은 일차, 이차 예방 연구 모두에서 심혈관질환의 이환율과 사망률을 감소시키는 효과가 있다. 메타분석에 따르면 LDL 콜레스테롤이 39 mg/dL 감소할 때마다 심혈관질환으로 인한 사망률은 20%, 심혈관 사건 발생은 23%, 뇌졸중은 17% 감소하였다.2 스타틴은 고콜레스테롤혈증 치료의 일차 선택약제이며 심혈관질환 위험도에 따라 LDL 콜레스테롤 목표수치에 도달할 수 있도록 용량을 조절한다(I, A). 임상적으로 유의한 죽상경화성 심혈관질환자(관상동맥질환, 말초동맥질환, 허혈성 뇌졸중, 일과성 뇌허혈발작)는 초고위험군으로서, 이차 예방을 위해 LDL 콜레스테롤 농도 70 mg/dL 미만 혹은 기저치보다 50% 이상 감소시키는 것을 목표로 한다. 급성관동맥증후군 환자의 경우 이보다 낮은 LDL 콜레스테롤 농도인 54 mg/dL까지 낮추었을 때 추가적으로 임상적인 예후 개선을 보였다는 연구 결과도 있어 참고할 만하다. 급성심근경색증증의 경우에는 기저 LDL 콜레스테롤 농도와 상관없이 바로 스타틴을 투약한다. 초고위험군에서는 내약 가능한 최대 용량의 스타틴 사용과 더불어 에제티미브를 사용하여도 목표에 도달하지 않는 경우 PCSK9 차단제를 추가하는 경우 추가적인 심혈관보호 효과가 확인되어 적용할 수 있겠다.(IIb,A) 유의한 경동맥질환이나 복부동맥류, 당뇨병을 포함한 고위험군에서는 LDL 콜레스테롤이 100 mg/dL 이상이면 스타틴 치료를 시작하며, 100 mg/dL 미만인 경우에도 스타틴 치료를 선택적으로 고려할 수 있다. 당뇨병의 경우 표적장기손상 혹은 심혈관계의 주요 위험인자를 가지고 있는 경우, 환자에 따라서 위험도를 상향조정할 수 있다. 위험 요소가 2개 이상인 중등도 위험군에서는 LDL 콜레스테롤이 130 mg/dL 이상이면 스타틴 치료를 시작하며, 위험인자가 많은 위험군인 경우 100–129 mg/dL에서도 스타틴 치료를 고려할 수 있다. 위험요소가 1개 이하인 저위험군에서는 LDL 콜레스테롤이 160 mg/dL 이상이면 스타틴 치료를 시작할 수 있다. 저위험군 또는 중간위험군에서는 수주 또는 수개월 동안의 치료적 생활습관개선 노력에도 LDL 콜레스테롤 수치가 치료 기준치 이상으로 높게 유지되면 약물치료를 시작한다(IIa, B). 고콜레스테롤혈증 약물 치료 전략은 다음과 같이 제시할 수 있다(그림 4-1).

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2) 고중성지방혈증(Hypertriglycemia)

중성지방 농도가 높은 경우에는, 먼저 중성지방을 이차적으로 높일 수 있는 기저 원인이 있는지 찾아보고 심혈관 위험도를 평가하여 치료계획을 세운다(표 4-1). 급성췌장염의 약 10%는 고중성지방혈증으로 인해 발생한다고 알려져 있으므로, 중성지방이 500 mg/dL 이상인 경우 급성췌장염의 예방을 위한 즉각적인 약물치료(I, A)와 생활습관개선이 중요하다. 먼저 저지방 식사(지방을 전체 섭취 열량의 10–15% 이하로 감소)와 완전히 금주하는 치료적 생활습관 개선이 필요하다. 이와 함께 약물치료를 병행하며, 중성지방을 주로 저하시키는 피브린산유도체(fibric acid)(I, B)7나 혹은 오메가-3 지방산(omega-3 fatty acids)(IIa, B)8,9을 먼저 사용한다. 당뇨병이 있는 경우 인슐린을 사용하여 혈당을 엄격하게 조절하는 것이 도움이 되며 빠르게 감소시켜야 할 경우 성분채집술(apheresis)을 할 수 있다. 중성지방이 200–499mg/dL 인 경우, 먼저 일차적인 치료목표는 계산된 심혈관계 위험도에 따라 LDL 콜레스테롤을 목표치 미만으로 낮추는 것이며(I, A), 이차 목표로 non-HDL 콜레스테롤을 목표치 미만으로 조절한다(IIa, A). 이를 위해서 우선적으로 치료적생활습관 개선, 스타틴 약물치료를 고려한다(I, A). 치료적 생활습관개선과 스타틴 약물치료를 통하여 LDL 콜레스테롤 목표 달성 후에는, 생활습관 개선 노력에도 불구하고 중성지방이 200 mg/dL 이상이거나 non-HDL 콜레스테롤이 목표치 이상이면, 중성지방을 저하시키기 위한 약물치료를 고려할 수 있다(IIa, B). 이 때 중성지방 조절을 위한 약제는, 피브린산 유도체(I, B), 오메가-3 지방산(IIa, B) 등을 사용한다. 단일 약제 투여에도 중성지방이 목표치에 도달하지 않는 경우에는 병용요법을 고려할 수도 있다(IIa, C).

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3) 저HDL 콜레스테롤혈증

저HDL 콜레스테롤혈증은 40 mg/dL 미만으로 정의되며, 관상동맥질환의 위험인자이다. 저HDL 콜레스테롤혈증은 제2형 당뇨병, 혼합형 이상지질혈증, 신기능 이상, 간기능 이상 및 자가 면역 질환에서 자주 동반되며, 고중성지방혈증과 흔히 동반된다. 저HDL 콜레스테롤혈증은 전체적인 관상동맥 위험도를 평가할 때에 반드시 고려해야 하며, 이차적 원인이 있는지 살펴볼 필요가 있다. 저HDL 콜레스테롤혈증은 인종에 따른 차이가 있어, 아시아인은 비아시아인에 비하여 저HDL 콜레스테롤혈증의 빈도가 유의하게 높았고(33.1% vs 27.0%), HDL 콜레스테롤이 낮은 경우 관상동맥질환 위험이 60% 정도 높았다. 1998년에서 2010년까지 조사된 우리나라 국민건강영양조사 분석 결과, 고콜레스테롤혈증보다는 고중성지방혈증과 저HDL 콜레스테롤혈증이 많은 것으로 관찰된다. 그러나 중성지방과 HDL 콜레스테롤 조절에 효과가 있는 피브린산이나 니코틴산 등의 약제는, 전향적 무작위배정 일차 예방 임

상연구에서 HDL 콜레스테롤을 상승시켰음에도 심혈관질환 보호 효과가 입증되지 않았기에, 심혈관질환의 일차 및 이차 예방에 있어 HDL 콜레스테롤을 올려서 이득을 얻을 수 있다는 최근의 연구는 없는 상태로 향후 명확한 근거를 위해서 추가적인 연구가 필요하다. 저HDL 콜레스테롤혈증 환자의 일차 치료 목표는, 심혈관질환 위험도에 따라 LDL 콜레스테롤을 목표치 이하로 낮추는 것이다(I,A). LDL 콜레스테롤을 목표치 이하로 조절하면서 HDL 콜레스테롤을 상승시키기 위하여 금연, 체중감소, 운동 등의 치료적 생활습관개선 요법을 병행한다. 운동이나 금연, 체중 감량 등의 생활 요법으로 10% 정도의 HDL 콜레스테롤 상승을 기대할 수 있다. HDL 콜레스테롤 농도가 낮은 환자들 중에서, 심혈관질환이 있는 초고위험군 또는 고위험군 환자는 피브린산 유도체나 니코틴산 같이 HDL 콜레스테롤을 상승시키는 약제의 사용을 고려할 수 있다. 가장 효과적으로 HDL 콜레스테롤을 상승시키는 약제는 니코틴산이며 스타틴과 피브린산 유도체도 HDL 콜레스테롤 상승 효과가 있다. 그러나, 니코틴산이나 피브린산 유도체 등의 약제는 아직 전향적 무작위배정 일차 및 이차 예방 연구에서 스타틴과 병용하였을 때 추가적인 심혈관 보호효과가 검증되지 않았으

며, 특히 니코틴산은 한국에서 사용가능한 약제가 없는 상태로 HDL 콜레스테롤을 상승시키기 위한 치료는 더 이상 권고되고 있지않다(III, A). Cholesteryl ester transfer protein (CETP) 억제제가 HDL 콜레스테롤을 효과적으로 상승시켜 임상적인 예후 개선이 있을 것으로 기대되었으나, torcetrapib은 혈압이 상승하는 부작용과 사망률 증가로 연구가 중단되었다. Dalcetrapib은 급성관동맥증후군 환자에서 위약군과 비교하여 일차 평가 목표인 주요 심혈관질환 발생 억제에 큰 차이가 없었다. Anacetrapib은 Effects of Anacetrapib in Patients with Atherosclerotic Vascular Disease 연구에서 고강도 스타틴 치료중인 죽상경화성혈관질환 환자에서 4.1년간 추적 관찰한 결과 대조군 대비 주요 심혈관사고를 감소시켰으나(rate ratio 0.91 CI 0.85–0.97 p = 0.004). 상용화 되지 않았으며, evacetrapib을 이용한 Evacetrapib and Cardiovascular Outcomes in High-Risk Vascular Disease연구에서는 심혈관 사고 발생을 대조군 대비 감소시키지 못하였다. 따라서 현재로서 CEPT 억제제 일부의 효과가 확인되었으나 저HDL 콜레스테롤 환자에서 사용 적응증은 없다.

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4) 스타틴(Statin)

스타틴은 고콜레스테롤혈증 치료의 일차 선택약제이며, 심혈관질환 위험도에 따라 LDL 콜레스테롤 목표 수치에 도달할 수 있도록 용량을 조절한다(I, A). 한국인을 포함한 아시아인에서는 서양인에 비해 동일한 용량의 스타틴을 투여하더라도 LDL 콜레스테롤강하 효과가 더 우수하여, 서양인에 비해 더 적은 용량으로 LDL 콜레스테롤 목표 수치에 도달할 수 있다. 따라서 외국 치료지침, 특히 미국 치료지침에서 제시된 스타틴 용량보다 적은 용량으로 치료를 시작할 수 있으며, 치료 목표치에 도달하지 못하면 추가적으로 용량을 증량할 수 있다(I, A).

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스타틴을 투여할 수 없거나 스타틴 내약성이 나쁜 경우에는 에제티미브, 담즙산결합수지 또는 이들의 병용 투여를 고려할 수 있다(IIa, B). 스타틴을 투여해도 LDL 콜레스테롤 목표 수치 미만으로 감소하지 않으면 에제티미브를 병용하거나(IIa, B), 담즙산 결합수지를 병용할 수 있다(IIb, C). 초고위험군에서는 스타틴 단독 또는 병용요법에도 불구하고 치료목표에 도달하지 못하는 경우에는, 기저LDL 콜레스테롤 수치의 50% 이상 감소시키는 것이 심혈관질환 예방을 위해 필요하다(I, A). 초고위험군에서 최대 가용 용량의 스타틴 단독 또는 에제티미브를 병용하여도 LDL 콜레스테롤 목표에 도달하지 않으며 PCSK9 억제제를 병용하여 사용할 수 있다(IIb, A).

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아시아인을 대상으로 한 연구 결과와 여러 메타분석 자료에서도 스타틴으로 인하여 발생하는 당뇨병 발생 등으로 인한 위험도보다 심혈관질환의 예방으로 얻는 이득이 훨씬 더 크다고 알려져 있다. 한편, 수축기 심부전 환자, 혈액투석 환자에서는 스타틴 치료가 근육통, 간 효소 수치 상승 등의 부작용을 더 발생시키지는 않았지만, 심혈관 사건의 발생을 유의하게 감소시키지 못했다. 따라서 수축기 심부전 환자, 혈액투석 환자에서는, 어떤 소집단에서 스타틴 치료가 유용한가에 대한 추가적인 연구와 논의가 필요하다.

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5) 비스타틴 약물요법

중성지방 수치가 높을수록 크기가 작고 밀도가 높은 LDL(small dense LDL) 입자 개수와 아포지단백B 수치가 증가하여, 죽상종(artheroma) 발생 위험이 높고, 따라서 심혈관질환 사건의 발생 위험이 증가한다. 스타틴을 투여하여 LDL 콜레스테롤을 70 mg/dL 미만으로 감소시킨 환자군에서도 60–70% 정도의 심혈관질환 발생의 잔여 위험이 있다고 알려져 있으며, 중성지방 증가도 이러한 잔여 위험도의 원인 중 하나라고 알려져 있다. Fenofibrate Intervention and Event Lowering of Diabetes (FIELD) 연구와 Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)-Lipid 연구는 공통적으로 당뇨병 환자를 대상으로 스타틴과 피브린산 유도체 병용 요법과 스타틴 단독 투여를 비교하였다. 피브린산 유도체 병용 투여 군에서 미세알부민뇨, 망막병증 등의 미세혈관 합병증을 줄이는 것으로 나타났고 FIELD 연구에서 이차 치료목표였던 관상동맥 재개통술은 감소하였지만, 두 연구에서 모두 일차 연구 목표인 복합적인 주요 심혈관사건을 유의하게 감소시키지는 못했다. 하지만 ACCORD-Lipid 연구의 하위군 분석에서 중성지방이 204 mg/dL 이상, HDL 콜레스테롤이 34 mg/dL 이하인 군에서 심혈관 사건의 빈도가 감소함이 보고되었다. 따라서 당뇨병 환자에서 혈당 및 생활습관 교정과 스타틴을 사용 후에도 중성지방이 200 mg/dL 이상이라면 피브린산 유도체를 사용하는 것을 고려해 볼 수 있다. 그러므로 당뇨병이 동반된 초고위험군 또는 고위험군 환자는 일차 목표인 LDL 콜레스테롤 목표치에 도달 후에 non- HDL 콜레스테롤이 각각 100 mg/dL과 130 mg/dL 미만이 되도록 생활습관 개선 및 약물치료를 조절할 수 있다(IIa, B). 이때 주의할 점은 gemfibrozil과 스타틴의 병용 치료는 근육병증의 발생 위험을 증가시키므로 피해야 한다는 것이다(III, B).

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니코틴산의 경우 HDL atherosclerosis treatment study (HATS) 연구에서 스타틴과 병용투여를 하여 관상동맥질환 발생을 감소시켰으나, 소규모 연구로서 추가적인 검증이 필요한 상황이었다. 스타틴과 니코틴산의 병용요법의 이차 예방 효과를 스타틴 단독치료와 비교한 대규모 연구인 Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglycerides : impact on Global Health (AIM-HIGH) 연구와 Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events (HPS2-THRIVE) 연구에서, 스타틴과 니코틴산 병용요법은 스타틴 단독요법에 비해 주요 심혈관 사건 발생을 줄이지 못했다. 오히려 HPS2-THRIVE 연구에서는 니코틴산-

라로피프란트 복합제를 투여한 환자에서 간 효소 수치 증가, 근육병증, 당뇨병 발생 증가 등의 심각한 이상 반응이 증가하는 양상을 보여 연구가 중단되었다.38,39 따라서 잔여 위험도 감소를 위한 니코틴산의 병용투여는 효과가 없고 부작용이 증가하기에 현재 권고 되지 않는다(III, A).

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오메가-3 지방산의 경우 GISSI-PREVENZIONE 연구에서 심혈관사건 발생과 사망률을 감소시키고, Japan eicosapentaenoic acid (EPA) Lipid Intervention Study (JELIS) 연구에서 불안정형 협심증 및 뇌졸중을 감소시키는 효과를 보였다. 그러나 GISSI-PREVENZIONE 연구는 스타틴 투여 비율이 낮아서 연구의 한계로 지적되고 있고, JELIS 연구에서는 스타틴을 매우 낮은 용량으로 사용하였으며 콜레스테롤 수치의 변화가 크지 않아 지질 강하 외의 다른 기전으로 효과가 나타날 가능성이 제기되었다. 한편 후속 연구인 Omega, Alpha Omega 연구에서는 스타틴 단독 투여 군과 비교하여 오메가-3 지방산 병용투여군이 유의한 예후 개선효과를 보이지 않았고, 메타 분석에서도 유의한 차이를 보이지 않았다. 두 연구는 이전 연구와 비교하여 오메가-3 지방산의 용량이 적었고 심근 경색증이 오래된 환자가 포함되어 있었다는 일부 의견도 있으나, 대체적으로는 스타틴 병용 투여율 증가가 결과에 영향을 미쳤을 것으로 분석되고 있다.

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에제티미브는 LDL 콜레스테롤의 흡수를 억제하는 약제이다. 만성신부전 환자를 대상으로 했던 Study of Heart and Renal Protection (SHARP) 연구에서 simvastatin과 에제티미브의 병용 요법과 위약을 비교하였고, 병용 요법 치료군에서 주요 심혈관 사건의 발생이 17% 유의하게 감소하였다. IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: VYTORIN Efficacy International Trial) 연구에서는 급성관동맥증후군 환자들을 대상으로 simvastatin 40 mg 단독 치료에 비해 simvastatin 40mg/ezetimibe 10 mg 병용 치료군에서 LDL 콜레스테롤이 더 감소하면서 주요 심혈관 사건 발생이 6.4% 유의하게 감소하였다.42 스타틴에 에제티미를 병용하여 LDL 콜레스

테롤 농도를 더 낮추어 임상적인 예후를 개선하는 효과가 있기에, 스타틴과 병용요법(IIa, B)으로 사용을 고려할 수 있다. 이상을 정리하면, 생활요법을 충분히 시행하면서 개인의 심혈관 위험도를 고려하여 약물치료를 결정하는 것이 좋으며, 이상지질 혈증의 유형에 따른 약제의 선택은 표 4-2와 같다.

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1) 스타틴(statin: HMG-CoA 환원효소 억제제)

(1) 서론

스타틴은 현재 쓰이는 지질치료제 중 일차적으로 추천되는데, 이것은 비교적 부작용이 적고 LDL 콜레스테롤을 낮춤으로써 생기는 심혈관질환 감소 효과가 뚜렷하기 때문이다.

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(2) 역사

1971년 일본 도쿄의 산쿄(Sankyo Co.)에 근무하던 Akira Endo가 진균 배지(broth)에 콜레스테롤 합성을 억제하는 물질을 찾던 중 2년간의 실험 끝에 콜레스테롤 합성 억제물질을 분리하고 디자인했다. 이것이 환원효소가 결합하는 hydroxylmethylglutarate와 domain 유사성이 있었고 compactin이라고 명명된 스타틴의 원형이다. 이후 동물실험과 임상시험에서 compactin의 유효성이 보고되었고, Merck를 비롯한 다른 제약회사들도 같은 계열 약물 개발에 뛰어 들었다. 1979년 Akira Endo와 Merk의 Alfred Albert에 의해 거의 동시에 로바스타틴이 개발되었고, 이후 여러 회사를 통해 다양한 스타틴이 개발되었다. 스칸디나비아에서 시행된 스타틴을 이용한 첫 번째 대규모 임상시험인 4S 연구에서 심혈관계 위험도 경감에 대한 극적인 효과가 1994년에 발표되었으며, 이후 시행된 대규모 임상시험에서 스타틴의 유효성이 반복적으로 증명된다.

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(3) 작용 기전

모든 스타틴은 콜레스테롤 전구체인 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA)의 환원효소를 경쟁적으로 억제하여 간의 콜레스테롤 합성을 줄인다. HMG-CoA 환원효소를 억제하면 mevalonate 형성이 억제되는데, 이것은 스테롤 합성의 속도조절단계(rate-limiting step)이다(그림 4-2).1 세포의 콜레스테롤 항상성이 유지되기 위해 LDL 수용체가 늘어나고 콜레스테릴 에스테르 형성은 감소한다. 그 결과로 혈중 LDL 콜레스테롤이 더 제거되고 간에서 VLDL 생산이 줄며 이에 따라 LDL도 줄어든다. 스타틴은 콜레스테롤 합성을 차단할 뿐 아니라, 중요한 생물학적 효과가 있는 지질 중간산물(lipid intermediate) 합성도 방해한다. 콜레스테롤 합성 경로 중, 중간 분자인 dimethylallyl pyrophosphate는 prenyltransferase에 의해 geranyl pyrophosphate로, 그리고 뒤따라

farnesyl pyrophosphate로 대사된다. Geranylgeranyl pyrophosphate와 farnesyl pyrophosphate 같은 중간대사물은 단백질을 prenylation 시키는데, 이것은 지질 성분이 공유 결합을 통해 단백질에 부착되는 과정이다. 이 과정을 통하면 세포막에 부착될 수 있고 이 분자들의 생물학적 활성이 증가된다. Guanosine triphosphate (GTP) 결합 단백질인 Rho A, Rac, Ras는 prenylation을 거친다. Rho A의 geranylgeranlyation과 apo A1 전사를 조절하는 peroxisome proliferator- activated receptor alpha (PPAR)의 인산화를 억제하는 것은 스타틴이 HDL 콜레스테롤을 높이는 기전 중 하나로 생각된다. 단백질의 prenylation을 바꾸는 것은, LDL 콜레스테롤 강하와 무관

한 스타틴 효과를 일부 매개하는 것으로 보인다.

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(4) 스타틴의 종류

Lovastatin, pravastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, pitavastatin의 7개 스타틴이 현재 사용되고 있다. 이 중 lovastatin은 천연물이며, pravastatin은 최초의 스타틴인 compactin으로부터 biotransformation되어 만들어졌고, simvastatin은 lovastatin으로부터 반합성물로 만들어졌으며, 그 외의 모든 스타틴은 전적인 합성물이다(그림 4-3).

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(5) 지질강하 관련 효과

스타틴은 흡수, 혈중 단백질결합, 배설, 용해도가 각기 다르며, 용량에 따른 LDL 콜레스테롤 강하효과도 다양하다(표 4-3). 스타틴 용량을 두 배로 올리면 일반적으로 혈중 LDL 콜레스테롤 수치는 6% 추가로 감소한다. 또한 고중성지방혈증 환자에서 스타틴을 사용하면 간에서 VLDL 분비를 억제하기 때문에 중성지방이 22–45% 낮아진다. HDL 콜레스테롤은 약간(5–10%) 상승한다. 한국인에서 이루어진 여러 연구에서 각 스타틴이 지질지표에 미치는 영향이 발표되었으며, 일부 연구 결과를 보면 외국자료에 비해 한국인의 경우, 동일 스타틴 용량에서 LDL 콜레스테롤 강하율이 더 높은 경향이 있었다(그림 4-4, 4-5).

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(6) 심혈관질환 예방 연구와 적응증

① 심혈관질환의 이차 예방 효과

심혈관질환(협심증, 급성관상동맥증후군, 심근경색증, 뇌졸중, 일과성 뇌허혈발작)의 기왕력이 있는 경우 심혈관 사건 재발이나 사망이 증가되는 것이 알려져 있다. 이들 환자에서 스타틴의 사용은 심혈관 사건 재발 방지에 도움이 되므로 사용하는 것이 좋다(I,A). 이 환자들은 초고위험군 환자로 따로 분류하여, 이차 예방을 위해 LDL 콜레스테롤 농도 70 mg/dL 미만 혹은 기저치보다 50% 이상 감소시키는 것을 목표로 한다.

급성심근경색증증이 발생한 경우에는 기저치의 LDL 콜레스테롤 농도와 상관없이 바로 스타틴을 투약한다(I, A).

비록 동양인 대상의 대규모 연구 결과가 많지는 않으나 75세 이하의 심혈관질환 환자에서는 스타틴을 복용하여 기저 LDL 콜레스테롤 농도를 30–50% 이상 감소시키는 것이 그보다 적은 감소 효과를 보인 스타틴 투여군에 비해 예방 효과가 더 컸다는 결과가 있어, 기저 LDL 콜레스테롤 농도를 30–50% 이상 감소시킬 수 있는 중간용량/중간강도 또는 고용량/고강도의 스타틴을 사용하는 것을 추천한다(IIa, A). 75세 이상의 심혈관질환 환자의 경우 동반 질환이나 병용하는 약제 간의 상호 작용 가능성을 확인한 후 스타틴을 사용하는 것을 추천한다(IIa, B).

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② 일반 인구에서 심혈관질환의 일차 예방 효과

혈중 LDL 콜레스테롤 농도가 190 mg/dL 이상인 성인이 일생 동안 심혈관질환이 발생할 가능성은 높아 적절한 생활습관 교정에도 혈중 LDL 콜레스테롤 농도가 190 mg/dL 이상인 경우 스타틴을 사용해야 한다(I, A). 혈중 LDL 콜레스테롤 농도가 160–190 mg/dL인 성인의 경우 4–8주 이상의 적절한 생활습관 교정을 시행한 후에도 혈중 LDL 콜레스테롤 농도가 160 mg/dL 이상인 경우 스타틴을 사용하는 것을 추천한다(IIa, B). 혈중 LDL 콜레스테롤 농도가 130–160 mg/dL인 성인의 경우 적절한 생활습관 교정을 시행하며, 심혈관질환 발생 위험도를 고려하여 스타틴 사용 여부를 결정한다(IIb, E).

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③ 당뇨병 환자에서 심혈관질환의 일차 예방 효과

당뇨병이 있는 환자, 그리고 경동맥질환이나 대동맥류가 있는 환자는 고위험군으로 일차 예방을 위해 LDL 콜레스테롤 농도가 100 mg/dL 이상인 경우 치료를 시작한다(I, A).

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④ 심부전증과 투석 환자에서의 스타틴 복용 효과

심부전증과 투석 환자에서는 스타틴의 예방 효과가 없으므로, 투석을 시작하는 환자에서 새롭게 추가하여 치료하는 것은 추천되지 않는다(III, B).

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(7) 용법/용량

Lovastatin: 20–80 mg/일, 저녁식사와 함께 복용

pravastatin: 10–40 mg/일, 저녁시간 투여가 더 효과적임

simvastatin: 20–40 mg/일, 저녁시간 투여가 더 효과적임

fluvastatin: 20–80 mg/일, 저녁시간 투여가 더 효과적임

atorvastatin: 10–80 mg/일, 복용시간에 큰 영향을 받지 않음

rosuvastatin: 5–20 mg/일, 복용시간에 큰 영향을 받지 않음

pitavastatin: 1–4 mg/일, 복용시간에 큰 영향을 받지 않음

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(8) 부작용

가장 흔한 부작용은 소화장애, 속쓰림, 복통 등으로 4% 정도에서 나타나며 간 독성, 근육 독성은 드물지만 치명적일 수 있다. 75세 이상의 고령자나, 병용하는 약제가 많은 경우, 특히 스타틴과 대사 경로가 같은 약제를 복용하는 경우, 심장 이식/후천성면역결핍증과 같이 여러 약제의 복합 요법이 필요한 동반 질환이 있을 경우 소량부터 서서히 증량해나가는 것이 도움이 된다(IIa, E).

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① 간 독성: 약 0.5–2%에서 아미노전달효소(transaminase)의 상승이 발생하며 이는 약의 용량에 비례한다. 간 독성이 있는 다른 약과 함께 투여하면 빈도가 증가한다. Transaminase가 약간 증가한 경우에는 투약을 중단할 필요가 없으며, 반복 검사에서 정상 범위의 3배 이상 증가되면 투약을 중단하였다가 간수치가 정상화되면 저용량부터 다시 시도하거나 다른 약제를 투여할 수 있다(IIb, E). 스타틴 치료 중 이유 없는 피로감, 식욕 감소, 복통, 짙은 색 오줌, 황달 등 간손상을 의심하게 하는 증상이 있으면 AST/ALT를 포함한 간기능 검사를 지체 없이 시행하는 것을 추천한다(IIa, E).

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② 근육 독성: 스타틴 사용 중 가장 흔한 부작용은 근육통이다. 스타틴 복용 환자 중 약 10%에서 근육통, 위약감 등을 호소하며 스타틴 복용을 중단하는 경우가 있지만, 실제로 근육 증상이 스타틴에 의한 것인지는 많은 경우 확실하지 않다. 스타틴에 의한 근육 손상의 빈도는 대조군에 비해 0.01% 높은 것으로 보고되고 있다. 극소수의 환자에서 근육 효소(CK, Creatine Kinase)의 상승, 횡문근 융해증, 혈색소뇨, 급성신부전으로 정의되는 근육 손상이 발생하는 것이 알려져 있다. 스타틴에 의한 근육 손상은 여러 질환이 복합되어 있거나, cyclosporin, 피브린산 유도체, macrolide 항생제, 몇몇 항진균제와 병용하는 경우 위험성이 높아진다. 피브린산 유도체 약제 중에서는 gemfibrozil과 스타틴을 복용하는 것은 근육 손상의 위험성을 높이나, fenofibrate의 경우 위험성이 낮은 것으로

알려져 있다. 근육 효소를 무증상 환자에서 정기적으로 측정하는 것은 도움이 되지 않아 추천하지 않는다(III, A). 그러나, 근육에 통증, 뻑뻑한 느낌, 뭉침, 위약감, 전신 피로감 등이 발생할 경우 근육 효소를 측정하여 근육 손상 유무를 확인하는 것을 추천한다(IIa, E).

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③ 당뇨병: 최근 스타틴이 당뇨병 신규 발생을 증가시킨다는 연구 결과가 있다.39 대부분의 당뇨병 신규 발생은 스타틴 복용 전 당뇨병 경계선이었던 사람들에서 일어나며, 고용량의 스타틴을 사용한 군에서 더 많이 발생할 가능성이 있다. 따라서 스타틴 복용 전 공복 혈당을 확인하는 것이 도움이 된다(I, B).29 임상 연구의 메타 분석에서 저용량/중간 강도의 스타틴 투여군의 당뇨병 신규 발생률은 대조군에 비해 연간 0.1% 더 높은 빈도를 보이는 반면, 고용량/고강도 스타틴 복용군에서는 대조군에 비해 연간 0.3% 더 높은 발생률을 보인다. 이러한 당뇨병의 신규 발생이 가지는 장기적 위험도는 아직 확실하지 않은 반면 심혈관질환 발생 고위험군에서 스타틴의 예방 효과는 확실하다. 따라서 스타틴 복용 후 당뇨병이 발생한 경우라도 스타틴 복용을 중단하는 것보다, 운동, 체중 조절, 금연 등 당뇨병에 대한 생활습관 교정을 진행하며 스타틴 복용을 계속하는 것이 심혈관질환 예방에 도움이 된다(I, B).

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④ 인지 장애: 스타틴을 복용하는 환자들에 인지 기능 저하가 관찰되었다는 보고가 있다. 그러나 현재까지는 스타틴 약제에 의한 가능성보다 병용하는 신경-정신계 약물의 부작용 여부를 먼저 확인하는 것이 도움이 된다(IIb, E).

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(9) 금기증

활동성 또는 만성간질환이 있는 경우는 절대적 금기이다. 복용 중 임신이 확인되면 스타틴 사용을 중단해야 한다. cyclosporin, macrolide 항생제, 항진균제, cytochrome P-450 억제제 등 다른 약제와 병용 투여할 시에는 상대적 금기로 특별한 주의가 필요하다.

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(10) 스타틴 치료 전후 추적 관찰

①스타틴 치료 전 검사: 스타틴 치료 전 transaminase 혈중 농도를 측정해야 한다(I, B).29 치료 전 알라닌아미노전달효소(alanine aminotransferase, ALT) 농도가 정상 범위의 3배 이상이면 스타틴 치료를 시작하지 말고 간질환에 대한 평가와 치료를 먼저 시행하여 간기능이 호전된 후 스타틴 치료를 진행하기를 권유한다(IIa, E).29 근육 효소(creatine kinase, CK)를 같이 측정하여 기저치가 정상 수준의 3배 이상일 경우 원인을 규명하고 스타틴 치료 여부를 결정한다(IIa, E).

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②스타틴 치료 후 추적 검사: 스타틴 약제 치료 후 4–12주 후 콜레스테롤, 중성지방, HDL 조절 효과를 평가한다(I, B). 만약 2회 연속 측정한 LDL 콜레스테롤 농도가 40 mg/dL 이하라면 스타틴 감량을 고려한다(IIb, C). 투약 후 4–12주에 간기능 검사를 시행하고 그 이후에는 3–12개월마다 반복하여 스타틴 효과 및 간 독성 여부를 확인한다(IIa, E). 또한 환자의 안전을 위해 증상이 없더라도 의사의 판단에 의해 추적검사를 할 수 있다 (IIb, E)

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③스타틴 복용을 중단할 경우: 2–3개월 지나면 혈중 LDL 콜레스테롤 수치가 다시 상승하여 치료 전의 상태로 악화된다. 또한 스타틴의 다면 보호 효과는 스타틴 복용 중단 후 1–2일부터 사라지므로, 약제 복용을 중단하지 않고 계속 치료하는 것이 매우 중요하다. 특히 급성관동맥증후군이나 뇌경색 등 심혈관질환이 있는 급성기에 스타틴 복용을 중단하면 예후가 나쁘다는 연구 결과들이보고되었다.

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2) 에제티미브(Ezetimibe)

(1) 서론

에제티미브는 소장에서 콜레스테롤 흡수를 억제하여 LDL 콜레스테롤을 감소시키므로 스타틴과의 병용요법으로 자주 사용되는 약물이다(IIa, B).

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(2) 역사

에제티미브는 내인성 콜레스테롤의 재흡수를 억제하여 배출되게 하는 기전을 갖는 약물로서 최초로 개발되어 시판된 약물이다.

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(3) 작용기전

에제티미브는 소장의 솔가장자리(융모막, brush border)의 NPC1L1 (Niemann Pick Cell 1 Like 1) 단백에 작용하여, 음식물이나 담즙산의 형태로 장으로 분비되는 내인성 콜레스테롤이 소장 세포로 재흡수되는 것을 방해하는 기전을 갖는다. 내인성 콜레스테롤은 장-간 순환을 통해 소장을 통해 흡수되는 콜레스테롤로, 소장에서 흡수되는 콜레스테롤의 약 2/3를 차지하는데, 에제티미브는 이의 재흡수를 억제하여 배출되게 하는 작용을 한다. 에제티미브가 소장에 흡수되면 먼저 소장 세포에 존재하는 5’-diphosphate-glucuronosyl transferase에 의해 대사되어 ezetimibe-glucuronide라는 대사물이 되며, 이 대사물은 에제티미브와 거의 동등한 활성과 약리학적 효능을 가진다. 체내에 흡수되면 1–2시간째에 최대 농도를 보인다. 반감기는 약 22시간이며, 78%는 대변으로 배설되고, 나머지는 소변으로 배설된다. 간기능 저하 환자에서는 혈중 농도가 일반인의 약 2–4배가 된다는 보고가 있는데, 에제티미브나 ezetimibe- glucuronide가 체내에 과잉 축적되었을 경우에 대해서는 알려진 바가 없으므로, 심한 간기능 저하 환자에서는 사용을 금한다(III, C).

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(4) 용법/용량

에케티미브 10 mg 제제를 하루 한 번 복용한다. 일차성 혹은 가족성 고지혈증 환자에서 스타틴과 병용할 수 있다(IIa, B). 스타틴 불내성의 경우 단독 또는 피브린산 유도체, 혹은 담즙산 수지와 병용할 수 있다(IIa, B). 제산제는 약물의 흡수 속도를 지연시키지만 효과를 낮추지는 않는다. 스타틴 제제와의 약동학적 상호 작용은 알려지지 않았다. 피브린산 제제와 병용할 경우에는 담석이나 담낭 질환의 위험도가 높아진다는 보고가 있다. Cyclosporin 사용 환자에서는 에제티미브의 혈중 농도가 2–7배 높아진다는 보고가 있고, cyclosporin 자체의 혈중 농도도 증가시킨다고 알려져 있다. 그러므로, 되도록 cyclosporin을 사용하는 환자에서의 에제티미브 사용은 자제하는 것이 좋을 것으로 보인다. 그러나 사용할 경우 각별히 주의해서 사용해야 하며, cyclosporin 혈중 농도에 대해 적절한 간격으로 추적관찰을 하여 약물 용량 조절을 해야 한다(IIb, C).

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(5) 지질강하 관련 효과

일차성 고지혈증 환자에서 에제티미브 단독 치료와 위약을 비교한 연구나 스타틴 제제를 사용한 군과의 비교 연구들의 메타분석 연구를 살펴보면, 에제티미브 단독 치료의 LDL 콜레스테롤 강하 효과는 -19%, 총콜레스테롤 강하효과는 -13%, HDL 콜레스테롤상승 효과는 3%, 중성지방 강하효과는 -8%였다.3 이 메타분석 연구에 포함된 연구들에서 사용된 에제티미브의 용량은 모두 10 mg/일이었다.

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(6) 임상연구 결과

에제티미브의 동맥경화 진행 예방 효과를 확인하기 위한 연구는 대부분 스타틴 제제와의 병합 요법의 효과를 비교한 것이다. ENHANCE (Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression) 연구는 가족성 고지혈증 환자의 내경동맥 내중막 두께의 변화를 확인한 연구로, simvastatin과 에제티미브의 병용요법이 simvastatin 단일 요법과 비교하여 유의한개선 효과를 보여주지 못하였다. SEAS (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis) 연구에서는 무증상의 대동맥판막협착증 환자에서 simvastatin과 에제티미브 병용요법, simvastatin 단일 요법의 차이를 비교하였다. 심혈관 사망이나 대동맥판막 수술, 심근경색, 협심증으로 인한 입원, 심혈관성형술이나 우회수술, 비출혈성 뇌졸중의 감소에서 큰 차이를 보이지 않았다. SANDS (Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study)에서도 역시 스타틴 제제와 에제티미브 병용 요법이 스타틴 단일 요법에 비해 내경동맥 내중막 두께 감소 효과에서 차이를 보이지 못하였다. 9,270명의 만성신부전 환자를 대상으로 했던 Study of Heart and Renal Protection (SHARP) 연구에서는 simvastatin과 에제티미브의 병용 요법과 위약을 비교하였는데, 심근경색, 심혈관 사망, 비출혈성 뇌졸중, 또는 재관류 시술이나 수술의 발생을 관찰하였다. 추적관찰 기간의 중간값은 4.9년이었으며, 병용 요법 치료군에서 상기 심혈관 사건의 발생이 17% 유의하게 감소하였다. 심혈관 사고의 세부 항목 중에서는 비출혈성 뇌졸중과 재관류 시술이나 수술의 감소가 유의한 차이를 보였다. 하지만 심혈관 사망이나 전체 사망률, 신장기능 저하 측면에서는 치료군과 위약군 간에 유의한 차이를 보이지 않았다. IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: VYTORIN Efficacy International Trial) 연구에서 급성관동맥 증후군 환자들을 대상으로 simvastatin 40 mg 단독 치료에 비해 simvastatin 40 mg/에제티미브 10 mg 병용 치료군에서 LDL 콜레스테롤이 더 감소하였고(69 mg/dL vs 54 mg/dL), 주요 심혈관 사건 발생이 6.4% 유의하게 감소하였다(34.7% vs 32.7%). 이는 에제티미브 병용 투여에 의해 LDL 콜레스테롤이 더 낮아지면서 임상적인 예후 개선을 보인 것이다. 이들 연구에서 에제티미브 추가로 인한 LDL 콜레스테롤 농도의 저하는 임상적인 예후를 개선하는 효과가 있어, 혈중 지질 농도 조절을 위한 약제(IIa, B) 혹은 스타틴과 병용요법(IIa, B)으로 사용할 수 있다.

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(7) 부작용

에제티미브 단독 요법에서 보고된 흔한 부작용은 복통, 설사, 고창(속이 부글거림) 등의 위장관계 증상, 피로감이 있고, 비교적 흔하지 않은 부작용은 소화불량, 위식도 역류, 식욕 감소, 관절통, 근육 연축, 흉통 등이 있다. 혈액검사에서 발견되는 이상으로, transaminase의 상승, gamma-GT (gamma-glutamyltransferase)의 상승, CK 상승 등이 보고되었다.

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(8) 금기증

에제티미브에 대한 약물 과민 반응의 경우에는 사용을 금한다(III, C). 임신부와 수유부에게서는 안전성이 확립되지 않아 사용을 금한다(III, C). 급성간질환이나 중등도 이상의 만성간기능 저하 환자에서는 사용을 금한다(III, C).

3) 피브린산 유도체(Fibric acid derivatives)

(1) 서론

피브린산 유도체는 고중성지방혈증 치료에 가장 널리 사용되는 약제이다. 과거부터 혈중 LDL 콜레스테롤이 심혈관계질환에서 주요 위험인자로서 인정되어 왔으나, 최근 여러 연구에서 스타틴을 통하여 충분히 LDL 콜레스테롤을 감소시킨 이후에도 여전히 남아있는 심혈관계질환의 잔존위험도가 알려짐에 따라 고중성지방혈증의 개선이 강조되고 있다. 피브린산 유도체는 고중성지방혈증에 단독으로 투여하거나(I, B), 스타틴과 병용하여 투여한다(IIa, A).

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(2) 역사

피브린산 유도체는 1950년대 중반에 처음 개발되었으며, 1960년대 말 clofibrate가 이상지질혈증 치료제로 사용되기 시작하였다. 이후 부작용을 줄이고 효과를 강화시킨 fenofibrate, gemfibrozil, bezafibrate, clprofibrate 등이 개발되어 현재까지 사용 중이며, 1세대 제제인 clofibrate는 부작용으로 인해 더 이상 사용되지 않는다.

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(3) 작용 기전

피브린산 유도체의 주요 작용 기전은 주로 간에서 지단백 대사를 조절하는 단백질 유전자의 전사과정을 변화시킴으로써 혈장 지단백을 조절하는 것으로 알려져 있다. 피브린산 유도체는 핵의 호르몬 수용체에 속하는 특이 전사 인자인 peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR)를 활성화시킨다. PPAR는 다른 핵 수용체인 retinoid X receptor (RXR)와 이형복합체를 형성한 후, 특이 반응 요소인 peroxisome proliferator response elements (PPRE)에 결합하여 표적 유전자의 전사속도를 변화시킨다. PPAR 중간에 주로 표현되는 PPAR-alpha (PPAR) 형이 지단백에 대한 피브린산 유도체 작용을 매개한다. 피브린산 유도체는 지단백 지질 분해효소를 증가시키고 지방분해를 억제하는 아포지단백 CIII 생산을 감소시킴으로써 중성지방을 많이 가지고 있는 지단백의 지방분해를 증가시켜서 중성지방을 감소시킨다. 또한 지방산 수송 단백 및 Acyl-CoA 합성효소의 유전자 표현과 활성을 유도하여 간의 지방산 섭취 및 산화를 촉진하여, 결과적으로 중성지방 생합성에 이용되는 지방산을 줄임으로써 간에서의 VLDL 생산을 억제한다. 또한 아포지단백 AI과 AII의 생산을 증가시켜 혈청 HDL 콜레스테롤농도를 증가시키고, 죽상경화증 유발 가능성이 높은 조밀한 LDL (atherogenic-dense LDL)을 감소시켜 LDL 수용체에 대한 결합 친화력을 높임으로써 LDL의 이화를 촉진시켜 혈청 LDL 농도를 감소시킨다. 실제 피브린산 유도체는 LDL 콜레스테롤만 높은 경우에는 이를 감소시키나 중성지방만이 높은 경우에는 LDL 콜레스테롤을 증가시킬 수 있으며, 이 경우에는 다른 약제의 병합이 필요할 수 있다.

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(4) 용법/용량

Bezafibrate: 400–600 mg/일, 1일 1–3회, 식후

Fenofibrate: 160–200 mg/일, 1일 1회, 식후 즉시

Gemfibrozil: 600–1200 mg/일, 1일 2회, 식전 30분

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(5) 지질강하 관련 효과

중성지방을 낮추는 데 가장 효과적인 약물이며 일반적으로 25–50%가량을 감소시킬 수 있고, 중성지방의 농도가 높은 경우 더 효과적이다. HDL 콜레스테롤을 10–15% 정도 증가시키는데 중성지방이 높고 HDL 콜레스테롤이 낮은 경우에 더 효과적이다. LDL 콜레스테롤에 대한 효과는 다양한데, LDL 콜레스테롤만 높은 경우에는 5–20% 감소시키나, 중성지방만이 높은 경우에는 LDL 콜레스테롤을 증가시킬 수 있고, 모두 높은 경우에는 변화가 거의 없다. 따라서 중성지방이 주로 증가되어 있는 경우 유용하며, LDL 콜레스테롤과 중성지방이 동시에 증가되어 있는 혼합형 이상지질혈증에서 다른 약제와 병용하여 투여할 수 있다.

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(6) 임상연구 결과

피브린산 유도체 투여의 목적은 중성지방을 포함한 혈액 지질 수치를 개선하며, 궁극적으로는 심혈관계 위험도를 낮추는 것으로 볼 때, 심혈관계 위험도 감소 효과에 대해서는 아직 논란의 여지가 있다. 1987년에 발표된 Helsinki Heart Study에서는 이상지질혈증이 있는 환자를 대상으로 5년간 추적관찰한 결과 gemfibrozil 600 mg을 매일 투여한 경우 심혈관계 상대위험도가 34% 감소하는 것이 확인되었으며, 1999년 발표된 Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT)에서는 이미 관상동맥질환이 있고, HDL 콜레스테롤이 40 mg/dL 미만이면서, LDL 콜레스테롤이 140 mg/dL 이하로 비교적 높지 않은 2,531명의 환자를 대상으로 gemfibrozil의 효과를 관찰하였을 때, HDL 콜레스테롤이 6% 증가되었고, 중성지방 농도가 31% 감소했으며, 전체 사망률 감소에서는 의미있는 차이가 없었으나, 비치명적 심근경색과 관상동맥질환 사망률이 22% 감소하였다. 그러나 이후 Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) 연구에서, Bezafibrate는 LDL 콜레스테롤을 5%, 중성지방 농도를 22% 감소시키고 HDL 콜레스테롤을 12% 증가시켰으나, 치명적 및 비치명적 심근경색과 급사로 구성된 일차 목표에는 차이가 없었다. 이후 2000년대 중반에 새로운 피브린산 유도체인 fenofibrate를 이용하여 당뇨병 환자를 대상으로 한 연구 결과들이 보고되었다. Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) 연구는 당뇨병 환자에서 fenofibrate 투여로 인한 일차적, 이차적 예방 효과를 모두 증명하고자 한 연구이며, 총 9,795명 중 약 5,000명을 대상으로 fenofibrate 200 mg/day를 약 5년간 투여하였고, 이상지질혈증을 가진 환자는 1/3 정도 포함되었다. FIELD의 1차 평가 결과, 관상동맥질환으로 인한 사망 및 비치명적 심근경색의 발생이 11% 정도 감소하였으나 통계적으로 유의하지 않았다. 그러나 하위 분석 결과에서는 중성지방이 높고 HDL 콜레스테롤이 낮은 이상지질혈증 환자군에서는 총 심혈관질환 발생이 27%로 통계적으로 의미 있게 감소하였다. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) 연구에서는 당뇨병 환자 5,518명을 대상으로 simvastatin을 모든 환자에게 투여하고 fenofibrate를 추가로 투여한 효과를 보고하였다. 평균 4.7년 추적하였을 때에 fenofibrate는 심혈관계 위험도를 유의하게 낮추지는 못하였다. 그러나 마찬가지로 하위군 분석에서 중성지방이 높고 HDL 콜레스테롤이 낮은 환자에게서는 효과가 있어 이전의 연구들과 비슷한 소견을 보였으며, 또한 남자에서는 예방 효과가 있었다. 위의 5가지 대규모 연구를 대상으로 한 메타분석 결과에서는, 이상지질혈증을 동반한 경우에는 심혈관계질환 위험도를 35% 낮추었으나, 명확한 이상지질혈증을 동반하지 않은 환자들에게서는 의미있게 위험도를 감소시키지 못하였고, 보다 많은 45,000명을 대상으로 한 메타분석에서는 관상동맥질환의 위험도를 13%가량 낮추는 것으로 나타났다. 따라서 현재까지 피브린산 유도체는 비교적 고위험군 환자에서 중성지방이 높고, HDL 콜레스테롤이 낮은 일부 군에서 심혈관계질환의 위험도를 낮추는 효과가 있을 것으로 생각되며, 향후 일차 목표에 대한 추가 연구가 필요하겠다.

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(7) 부작용

가장 흔한 부작용은 소화장애이며 이외에 콜레스테롤 담석의 발생이 증가할 수 있다. 근육병증이 발생할 수 있으나 빈도는 높지 않다. 약제 투여 후 신기능이 감소할 수 있으며 일반적으로 약제를 중단하면 신기능이 가역적으로 회복된다. 주의할 점은 신기능(eGFR)이 감소되어 있는 경우에 혈중 약물 농도가 증가하며 부작용 발생의 위험이 높아진다. 특히 gemfibrozil의 경우 스타틴과 같이 투여하면 근육병증의 위험이 증가하며, fenofibrate의 경우에는 스타틴과 병용 투여 시에도 근육병증의 위험이 높지 않아 병용 투여 시 선호된다. 알부민과 결합하므로 warfarin의 농도를 증가시켜 출혈성 경향이 증가할 수 있으므로 주의가 필요하며, 혈당강하제의 효과를 증가시킬 수 있다.

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(8) 금기증

심한 간질환 및 담낭질환, 피브리산 유도체에 대한 과민반응이 있는 경우에는 절대 금기이며, 신장 기능이 저하되어 있는 경우에 주의가 필요하다.

4) PCSK9 (Proprotein Convertase Subilisin/Kexin type 9) 억제제

(1) 서론

LDL 콜레스테롤을 낮추는 치료에 치료효과가 충분치 않아서 추가적인 LDL 콜레스테롤 강하가 필요한 경우나 기존 약물을 사용할 수 없는 사람에서는 PCSK9 억제제로 LDL 콜레스테롤 추가 강하 및 심혈관계 위험도 경감을 시도할 수 있다.

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(2) 적응증

최근 Alirocumab 및 Evolocumab 두 종류의 PCSK9 억제제가 European Medicines Agency와 US Food and Drug Administrationㅡ(FDA) 승인을 받았다. Alirobumab은 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증 또는 죽상경화성 심혈관질환(clinical ASCVD) 환자에서 2차예방으로 식사 조절과 최대용량의 스타틴 치료에도 불구하고 충분히 LDL 콜레스테롤이 떨어지지 않아 추가적인 LDL 콜레스테롤 저하가 필요한 성인의 경우에 FDA로부터 승인을 받았다. Evolocumab도 이형접합성 가족성 고콜레스테롤 또는 임상적 심혈관질환 성인 환자에서 식사조절과 고강도스타틴 치료에도 불구하고 충분히 LDL 콜레스테롤이 떨어지지 않아 추가적인 LDL 콜레스테롤 강하가 필요한 경우에 사용할 수 있다고 FDA로부터 승인되었다. 또한 동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증(homozygous familial hypercholesterolemia)에서 스타틴, 에제티미브 또는 LDL 콜레스테롤 성분채집술(LDL cholesterol apheresis)과 같은 치료로도 LDL 콜레스테롤이 충분히 떨어지지 않는 경우 병용치료로 사용이 허가되었다. 따라서 최대가용량(maximal tolerable dose)의 스타틴 단독 또는 에제티미브 병합요법에도 LDL 콜레스테롤이 충분히 낮아지지 않을 경우 가족성고콜레스테롤혈증 환자 및 초고위험군 환자에서는 스타틴, 에제티미브와 병용하여 사용할 수 있겠다(IIb, A)

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(3) 작용기전

혈중 콜레스테롤 농도가 감소하는 건 일반적으로 3가지 경로를 통한다. 첫째로 HMG-CoA reductase의 활동이 억제되어 콜레스테롤 합성이 억제되는 경우, 둘째로 소장에서 음식물이나 담즙산의 형태로 존재하는 내인성 콜레스테롤이 소장세포로 재흡수되는 것이 억제되는 경우(NPC1L1 억제) , 셋째로 세포표면의 LDL 수용체 발현이 증가하는 경우이다(그림 4-5). 이 중 LDL 수용체는 지속적으로 세포표면에서 재활용되면서 더 많은 LDL 콜레스테롤과 결합하여 제거하는 역할을 하는데 간세포에서 만들어지는 PCSK9은 혈중에서 LDL 수용체와 결합하여 수용체의 분해를 유도한다. 따라서 PCSK9은 세포막의 LDL 수용체의 발현을 억제하여 LDL 콜레스테롤 제거를 악화시킨다. PCSK9의 단클론항체형인 PCSK9 억제제는 혈액내 PCSK9이 LDL 수용체에 결합하는 것을 억제하여 LDL 수용체의 발현을 증가시켜 더 많은 LDL 콜레스테롤이 제거되도록 한다.

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(4) 용법/용량

Alirocumab:

75 mg 또는 150 mg 일회용 펜 또는 주사기

처음 시작은 2주 간격으로 75 mg 또는 4주 간격으로 300 mg 피하주사

조절이 잘 되지 않으면 2주 간격으로 150 mg까지 증량가능

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Evolocumab:

140 mg/mL 일회용 주사기나 자동주입기, 또는 420 mg/3.5 mL 용액의 일회용 on-body infuser with a prefilled cartridge

매 2주 간격으로 140 mg 또는 한달마다 420 mg을 배, 허벅지 또는 상완에 주사

일회용 infuser를 통해 420 mg을 9분 이상에 걸쳐 주입하거나, 30분 내에 140 mg 을 연달아 세 차례 주입

경도 및 중등도 간질환 및 신질환 환자에서 용량조절은 필요하지 않으며, 중증의 간질환 또는 신질환 환자에서의 자료는 없음.

(5) 지질 강하 관련효과

PCSK9 억제제 사용 시 확인된 지질효과는 LDL 콜레스테롤 45-70% 감소, ApoB 지단백 40–50% 감소와 더불어 Lipoprotein(a) 30–35% 감소가 확인된다. 중성지방 역시 감소하며 8-10%로 알려져 있으며 HDL 콜레스테롤이 8–10% 상승하며 ApoA1 지단백은 4–5% 상승한다고 알려져 있다.

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(6) 임상연구 결과

초기 단기간 연구(52–84주)에서는 심혈관계질환의 의미있는 감소가 보고되었으나 이러한 연구에서는 심혈관계 사건이 많지 않았으며 연구기간도 짧았다는 단점이 있었다. Global Assessment of Plaque Regression With a PCSK9 Antibody as Measured by Intravascular Ultrasound (GLAGOV study)에서는 혈관내 초음파(intravascular ultrasound)를 이용하여 플라크의 퇴화여부를 관찰하였는데, Evolocumab을 약 76주간 사용하였을 때가 위약군에 비해 죽상판의 총량이 의미있게 줄어들고 퇴화 비율도 더 많음을 보고하였다. Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk (FOURIER) 연구에서는 LDL 콜레스테롤 70 mg/dL 또는 non-HDL 콜레스테롤 100 mg/dL이고 중성지방 400 mg/dL인 재발위험이 높은 40-85세 심혈관계질환 환자 27,564명을 대상으로 연구하였다. 일차종말점은 심혈관계 사망, 심근경색, 뇌졸중, 불안정협심증으로 인한 입원, 관상동맥재성형술이었고, 이차종말점은 심혈관계 사망, 심근경색, 뇌졸중이었다. 결과상 evolocumab 군에서 일차종말점이 15% 의미있게 감소하였으며 (HR 0.85; 95% CI 0.79–0.92), 이차종말점은 20% 감소하였다 (HR 0.80; 95% CI 0.73–0.88). 약물 효과는 evolocumab의 용량, 기저 LDL 콜레스테롤 정도에 따라 다르지 않았으며 비백인 환자에서 좀 더 명확한 이점이 보였다.5 Long-term Safety and Tolerability of Alirocumab in High Cardiovascular Risk Patients with Hypercholesterolemia Not Adequately Controlled with Their Lipid Modifying Therapy (ODYSSEY LONG TERM) 연구에서는 스타틴을 사용하였음에도 LDL 콜레스테롤 70mg/dL인 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증 또는 관상동맥질환이 있는 환자에게 alirocumab을 78주간 사용한 결과 LDL 콜레스테롤을 61% 더 감소시켰으며, 사후비교분석 결과 Alirocumab 군에서 위약군에 비해 주요 심혈관계 사건 발생이 의미있게 더 낮았다 (1.7% vs. 3.3%;

p = 0.02).6 Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment with Alirocumab (ODYSSEY) 연구에서는 급성 관동맥증후군 환자를 대상으로 최대 강도의 스타틴을 사용하여도 LDL 콜레스테롤이 70 mg/dL 이상인 환자에서 Alirocumab의 효과는 일차종말점인 주요심혈관사고가 위약대비 15% 감소가 확인되었다(alirocumab vs. placebo 9.5% vs. 11.1%, HR 0.85 CI 0.78–0.93, p = 0.0003).

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(7) 부작용

단클론항체로 피하주사로 주입하는 것과 관련하여 주사부위 이상반응이 있을 수 있으나 보통 경미하다고 알려져 있으며 이외 비인두염이 보고되었다. 약물로 인한 간독성은 증가하지 않는다고 알려져 있으며 에제티미브와 비교하여 근육통이나 근육효소의 증가는 없다. 이외의 약제 간 상호작용은 알려진 바가 없으며 향후 장기간 투약과 관련된 이상반응에 대한 주의를 기울여야 한다.

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(8) 금기증

Alirocumab 또는 Evolocumab에 과민반응을 보인 경우에는 절대 금기이다.

5) 오메가-3 지방산(Omega-3 fatty acids)

(1) 서론

오메가-3 지방산은 n-3 polyunsaturated fatty acids (n-3 PUFA)를 통상적으로 부르는 이름으로, 종류로는 식물 유래의 ALA (alpha-linolenic acid)와 생선(seafood) 유래의 EPA (eicosapentaenoic acid), DPA (docosapentaenoic acid), DHA (docosahezaenoic acid)가있다. 이 중, 중성지방을 낮추기 위한 약물로 사용되는 것은 EPA와 DHA이다. ALA는 EPA와 DHA로 대사될 수 있지만, 인체에서 대사되는 것은 0.2–8%에 불과하여 ALA가 치료 효과에서 차지하는 부분은 적다고 볼 수 있다. 지방산은 세포막 성분을 구성하며 세포 대사와 여러 기능을 수행하는 중요한 물질이다. 이 중 오메가-3 지방산(여기서는 EPA와 DHA를 말함)은 다양한 기전으로 심장 생리와 질병 발생에 영향을 미친다. 동물 실험이나 세포 실험에서 오메가-3 지방산은 심근 세포의 이온 채널에 작용하여 전기 생리에 영향을 미친다. 이러한 작용으로 심근 허혈이나 심근 경색 상황에서의 세포의 과흥분을 방지하여 부정맥의 발생을 줄이는 것으로 보인다. 이 외에도 세포핵 표면의 수용체나 유전 물질의 전사에 작용한다고 알려져 있다. 오메가-3 지방산은 고중성지방혈증에 단독으로 투여하거나(IIa, B), 복합형 고지혈증에 스타틴과 병용 투여할 수 있다(IIa, C).

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(2) 역사

1980년대 초, 그린란드에 사는 사람들이 뚱뚱한 사람이 많지만 오히려 심혈관계질환은 적다는 보고가 있었는데, 그 이유는 이들이 생선기름을 많이 섭취하기 때문이라는 결과가 나왔다. 이후 여러 대규모 연구에서 생선섭취가 심혈관계질환의 예방에 도움이 된다는 사실이 밝혀졌고, 생선기름 속의 주효한 성분이 바로 오메가-3 지방산이다.

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(3) 작용기전

오메가-3 지방산은 지방산 분해를 촉진하고, 간에서 VLDL, 중성지방 합성을 줄이고 장으로의 분비를 촉진하여 혈중 중성지방을 낮춘다. 또한 VLDL이 LDL 콜레스테롤로 전환되는 것을 증가시키므로, 매우 심한 고중성지방혈증 환자에서는 오메가-3 지방산으로 치료하여 LDL 콜레스테롤이 다소 증가하는 것을 볼 수도 있다. 이러한 현상은 중성지방 강하의 정도가 매우 클 경우 더 두드러지게 나타나는 경향이 있다. HDL 콜레스테롤에 대해서는 HDL-C/apoA-I ratio와 HDL2/HDL3 ratio를 증가시키는데, 이것은 HDL내의 중성지방 함량이 증가한 데에 기인한 것으로, HDL 콜레스테롤이 기능적으로 개선이 되는 것으로 보여진다.

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(4) 용법/용량

지질강하 효과를 보인 용량은 1일 2–4 g이다. 이를 한 번에 혹은 두 번에 나누어 복용한다. 대사에 의한 약물 상호작용은 크게 보고된 것이 없다.

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(5) 지질강하 관련 효과

흔히 사용되는 1 g 캡슐 당 EPA 47%, DHA 38% 함량의 제제는, 중성지방 500 mg/dL 이상의 환자에서 4 g을 4개월 투여할 경우 45%의 중성지방 강하와 13%의 HDL 콜레스테롤 상승 효과가 있었다.20 치료기간이 6주였던 다른 연구에서는 중성지방 39% 강하, HDL 콜레스테롤 5.9% 상승효과가 있었다.21 두 연구에서 LDL 콜레스테롤은 4주 뒤 17%, 4개월 뒤 31% 상승되었다. EPA 55%, DHA 20% 함량의 제제를 사용한 EVOLVE 연구에서는 중성지방 500 mg/dL 이상의 환자에서 12주간 2, 3, 4 g으로 치료한 결과, 2 g 사용 시 26%, 4 g 사용 시 31%의 중성지방 강하 효과가 있었다.22 Non-HDL 콜레스테롤은 2 g 사용 시 8%, 4 g 사용 시 10%의 강하 효과가 있었다. EPA 96% 이상 함량의 제제를 사용한 MARINE 연구에서는 중성지방 500 mg/dL 이상의 환자에서 12주간 2, 4 g으로 치료하였을 때, 2 g 사용 시 20%, 4g 사용 시 33%의 중성지방 강하 효과가 있었고, LDL 콜레스테롤에는 영향이 없었다.

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(6) 임상연구 결과

GISSI-prevenzione, DART, JELIS, GISSI-Heart Failure, Alpha-Omega, U.FOL.OM3 등, 800 mg의 다양한 용량의 오메가-3 지방산 혹은 EPA를 단독으로 사용하여, 3–4년간 허혈성 심질환이나 심혈관 사망의 발생을 추적 관찰한 연구 결과들이 보고되었다. 이 중 11,324명의 심근경색 환자를 대상으로 해서 882 mg의 오메가-3 지방산을 사용하고 3.5년간 추적 관찰한 GISSI-prevenzione 연구에서는 치료군의 심인성 사망, 급사를 유의하게 줄인 것으로 나타났다. 18,645명의 고지혈증 환자를 대상으로 하여 1.8 g의 EPA를 사용하고 5년간 추적 관찰한 JELIS 연구에서는 사망은 대조군과 유의한 차이가 없었으나, 중요 심혈관 사건을 낮추는 효과가 있었다 6,975명의 만성심부전 환자를 대상으로 882 mg의 오메가-3 지방산을 사용하고 약 4년간 추적 관찰한 GISSI-Heart Failure 연구에서는 전체 사망, 심혈관 사망이 대조군에 비해 감소하였다. 하지만 Alpha- Omega, SU.FOL.OM3 연구들에서 최근에 급성심근경색증을 겪은 약 2,000–5,000명의 환자들을 대상으로 스타틴 단독 치료와 스타틴에 오메가-3 지방산 병용치료를 비교한 결과,오메가-3 지방산 병용치료군이 대조군에 비해 유의하게 예후를 개선하지 못하였다. 이들 20개 연구들에 포함된 68,860명의 자료를 종합하여 메타분석한 결과에서도 총사망률, 심장 사망률, 급사, 심근경색 및 뇌졸중 발생을 유의하게 감소시키지 못했다. 고중성지방혈증이 있을 경우에 단독으로 투여하거나(IIa, B), 스타틴과 병용투여할 수 있다(IIa, C). 스타틴을 투여하고 있는 급성 심근경색증이나 심부전 환자에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다.

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(7) 부작용

치료 용량으로는 매우 치명적인 부작용은 없다. 출혈성 뇌졸중, 혈당 상승, 면역 억제 효과 증가의 보고가 있다. 소화기 계통의 구역, 구토, 트림, 생선 냄새가 나는 트림이나 생선 맛을 느낀다는 보고가 있고, 간수치 상승, 두통이나 가려움증, 관절통이 보고 되기도 하였다. GISSI-prevenzione 연구에서는 이와 같은 부작용으로 인해 약물을 중단했던 사례가 5% 미만이었고, 이런 증상은 사용된 약물 용량이 하루 3 g을 넘을 때 더 빈번하였다.

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(8) 금기증

이 약물에 대한 과민 반응 외에는 특별한 금기는 없다. 임신에 대해서는 미국 FDA 분류상 class C로서, 약물사용의 이득이 클 때 경우에만 사용해야 한다(II, C). 어류에서 추출하여 정제하는 과정이 불완전한 오메가-3 지방산이나 과량 섭취는 중금속 위험이 있기에 임산부 복용은 권장되지 않는다.

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6) 니코틴산(Nicotinic acid, niacin)

(1) 서론

비타민 B의 일종인 니코틴산은 나이아신으로도 불린다. LDL 콜레스테롤과 중성지방을 감소시키며 HDL 콜레스테롤을 증가시키는 효과가 가장 강하며, lipoprotein (a)도 감소시킨다. 저HDL 콜레스테롤 혈증에 투여할 수 있으며, 고중성지방혈증에 투여할 수 있다, 고콜레스테롤혈증뿐만 아니라 혼합형 이상지질혈증에도 효과적인 약물이다. 하지만 스타틴과 병용투여한 연구들에서 임상적인 예후 개선 효과가 없었고 부작용이 증가하였다. 국내에는 사용할 수 있는 제품이 없다.

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(2) 역사

20세기 중반 캐나다 병리학자인 Rudolf Altschul은 토끼에서 니코틴산이 혈중 콜레스테롤을 저하시킬 뿐만 아니라 콜레스테롤을 먹인 토끼에서 니코틴산 투여가 지질 축적과 죽상경화증을 억제시킴을 보고하였다. 이후 니코틴산은 가장 효과적으로 HDL 콜레스테롤을 증가시키는 약제로 이용되어 왔다. 니코틴산은 모든 지질 지표를 교정하므로 모든 이상지질혈증에 사용할 수 있으나, 안면 홍조 등의 부작용 때문에 순응도가 낮아 사용에 제한점이 있다. 부작용을 줄이고자 개발되었던 지속형 니코틴산(sustained-release nicotinic acid)은 간 독성 때문에 이용되지 않게 되었으며, 반면 서방형 니코틴산(extended-release nicotinic acid)은 안면홍조의 빈도와 강도를 감소시킨다고 보고되었다.

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(3) 작용 기전

지방조직에서 지방 분해를 억제하여 혈청 지방산 농도를 감소시켜 간에서 VLDL의 생산을 억제함으로써 혈청 중성지방 농도를 낮추고, VLDL에서 변환되는 LDL 콜레스테롤 농도도 감소시킨다. 콜레스테롤이 HDL에서 VLDL로 이동하는 것을 억제하며, 혈청 아포지단백 A1과 HDL 콜레스테롤 농도를 증가시킨다. 그리고 간세포의 콜레스테롤 입자 대사에 관여하여 HDL 콜레스테롤 분해를 억제한다. 니코틴산은 아포지단백B 지단백의 합성과 분비를 감소시키므로 lipoprotein (a)의 합성도 감소시킨다. 또한 크기가 작고 밀도가 높은 LDL을 크기가 크고 밀도가 낮은 LDL로 변환시킨다.

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(4) 용법/용량

일반형 니코틴산(Regular release nicotinic acid): 1.5–3 g을 1일 3회에 나누어 식사와 함께 혹은 식후에 복용, 낮은 용량부터 시작하여 점진적으로 증량하는 것이 필요

지속형 니코틴산: 간 독성으로 인하여 사용되지 않음

서방형 니코틴산: 1–2 g을 1일 1회 취침 전에 복용, 낮은 용량부터 시작하여 점진적으로 증량하는 것이 필요

한국에서 현재 처방 가능한 약제는 없음.

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(5) 지질강하 관련 효과

약제의 종류와 용량에 따라 효과에 차이가 있다. HDL 콜레스테롤을 증가시키는 효과가 다른 약제에 비해 가장 뛰어나며(15–35%) 중성지방을 20–50% 감소시키는데, 이 효과들은 낮은 용량에서도 관찰된다. LDL 콜레스테롤도 5–25% 감소시켜서, 모든 지질농도를 개선시킨다.4,6,9 다른 약제와는 달리 고용량을 사용했을 때 lipoprotein (a)의 농도를 약 30%까지 감소시킨다. 스타틴과 병용하여 사용할 경우 고용량의 스타틴 단독 또는 스타틴과 ezetimibe 병용 사용 시보다 HDL 콜레스테롤 상승 및 중성지방의 감소 효과가 뛰어나다.

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(6) 임상연구 결과

현재 이상지질혈증에서 니코틴산을 사용하게 된 분수령은 Coronary Drug Project (CDP) 연구에서 기원한다. CDP 연구는 1966년부터 1974년까지 53개 병원에서 진행된 이중맹검 위약 대조군 연구로서 심전도상 보고된 심근경색 과거력이 있는 8,341명의 환자를 대상으로 니코틴산, 클로피브레이트, 에스트로겐, 덱스트로티록신 및 위약의 5개의 이상지질혈증 치료제를 비교하였다. 일차 종결점은 총사망률이었다. 연구는 6.2년 동안 진행되었으며 니코틴산군은 위약군에 비해 총사망률에는 통계학적 차이가 없었으나 심근경색, 심혈관질환 수술, 뇌졸중 및 협심증의 발생률이 더 낮았다. 또한 니코틴산은 위약에 비해 총콜레스테롤과 중성지방을 각각 10%와 26% 강하하는 효과를 보였으나 심방세동, 소화장애, 안면홍조, 발진 및 소양증 등 부작용이 유의하게 더 발생하였다. CDP 연구 이후 HDL 콜레스테롤저하증 환자를 대상으로 HATS 연구, AFREGS 연구, HPS2-THRIVE 연구, AIM-HIGH 연구 등 니코틴산에 대한 여러 대규모 임상 연구가 진행되었다. HATS 연구에서는 위약군에 비해 simvastatin과 니코틴산 병용 투여 시 LDL 콜레스테롤과 HDL 콜레스테롤이 각각 42% 감소 및 26% 상승되었으며 위약군에 비해 심혈관질환(사망, 심근경색, 뇌졸중 또는 재관류) 발생 빈도 감소와 관상동맥조영술 상 관상동맥 협착의 호전이 관찰되었다. AIM-HIGH 연구에서는 스타틴 치료를 받고 있는 관상동맥질환을 포함한 고위험군을 대상으로 연구한 결과, 주요 심혈관 사건 발생에 니코틴산 치료군이 위약군과 유의한 차이를 보이지 않았다. HPS2-THRIVE 연구에서도 스타틴 치료에 니코틴산을 병용 투여하는 것이 스타틴 단독 치료에 비해 주요 심혈관 사건 발생을 감소시키지 못했으며, 오히려 당뇨 발생, 근육병증, 간 효소 수치 상승 등 심각한 부작용 발생을 증가시켰다. 위와 같이, 니코틴산의 지질 조절 효과에도 불구하고 스타틴에 니코틴산을 병용할 때 치료 시 심혈관질환 예방 효과가 증명되지 않아 스타틴과의 병용요법은 권고되지 않는다(III, A).

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(7) 부작용

안면홍조가 가장 흔한 부작용이며 첫 복용 시부터 발생할 수 있다. 복용하고 15–60분 후 발생되며 15–30분간 지속된다. 프로스타글란딘 D2의 분비와 관련 있다고 알려져 있다. 식사와 함께 복용하고 니코틴산 복용 전 아스피린을 복용하거나 약의 용량을 최소에서부터 점진적으로 증가시킴으로써 안면홍조 증상을 최소화할 수 있다. 알코올성 음료는 안면홍조를 악화시킬 수 있다. 간 독성이 가장 심한 부작용이기 때문에 간기능 모니터링이 필수적이다. 오심, 피로감 등이 간 독성의 증상일 수 있다. 최근 개발된 서방형은 안면 홍조의 빈도를 많이 감소시켰다고 보고되었다. 내당능장애 및 고요산혈증 또한 유발될 수 있다. 니코틴산은 내당증장애 또는 당뇨병이 있는 환자에서 사용 시 혈당을 증가시킬 수 있으므로 주의해야 한다. 니코틴산 복용 시작 시 일시적으로 혈당 증가가 관찰되나, 시간 경과하면서 점차 시작 전 혈당으로 회복된다. 통풍 병력이 있는 환자에서 니코틴산은 특별한 주의가 필요하다. 드문 부작용으로 가역적인 시야 장애가 발생되는 낭포황반부종이 있으며 근육병증은 니코틴산 단독 또는 스타틴과 병용 시 드물게 발생될 수 있다.

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(8) 금기증

만성간질환, 심한 통풍이 있는 경우는 절대 금기이며, 당뇨병, 고요산혈증 및 소화성 궤양질환은 상대적 금기이다.

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(9) 요약표

니코틴산은 현재까지 스타틴과 병용투여한 연구들에서 임상적인 예후 개선 효과가 없었고 부작용이 증가하였다. 또한 한국에서는 사용할수 있는 제품이 없는 상태로 스타틴과의 병용요법과 HDL 콜레스테롤을 증가시키기 위하여 사용은 더 이상 권고되지 않는다.

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LDL 콜레스테롤이 조절되지 않는 경우에는 다른 약제를 병용하기 전에 환자가 기존 약제들을 잘 복용하고 있는지, 생활 요법을 충실히 시행하고 있는지에 대한 면밀한 문진이 필요하다. 이것이 미흡하다면 환자에게 위 사항에 충실할 것을 교육하는 한편 다른 이차 원인이 있는지 검토한다. 스타틴의 충실한 복용과 생활습관의 충분한 교정 후에도 LDL 콜레스테롤이 높거나 복합형 이상지질혈증이 있다면 스타틴에 적절한 약물을 병용할 것을 고려할 수 있다.

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1) 스타틴과 에제티미브의 병용요법

스타틴과 에제테미브의 병합은 LDL 콜레스테롤을 스타틴 단독에 비해서 15–20% 정도 추가로 낮춘다고 알려져 있다. 임상 사건발생 억제 효과에 대한 연구는 많지 않은데 대표적인 연구로 Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression (ENHANCE) 연구가 있다. 이는 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자를 대상으로 2년 동안 에제티미브/심바스타틴 10/80 mg 혹은 심바스타틴 80 mg을 투여하여 경동맥 내막-중막의 두께 감소 효과를 본 연구이다. 병합요법군은 LDL 콜레스테롤이 56% 감소하였으나, 기저 경동맥 내막-중막의 두께 0.69 mm에서 24개월 후 평균값 0.71 mm로 측정되었고 단독요법군은 기저 0.70 mm에서 24개월 후 0.70 mm으로, 양군에서 평균 변화율에 차이가 없었다(p = 0.29). 심바스타틴/에제티미브 복합제로 시행한 임상 연구인 SEAS 연구에서는 무증상의 대동맥협착증 환자를 대상으로 효과를 평가하고자 하였다. 4년간 에제티미브 10 mg/심바스타틴 40 mg 병합요법의 효과를 관찰하였고 이 군에서 치료 8주에 LDL 콜레스테롤이 58% 감소되었다. 대동맥판막경화증으로 인한 울혈성 심부전, 심근경색증, 관상동맥 우회수술, 관상동맥 중재시술, 불안정형 협심증으로 인한 입원율, 비출혈성 뇌졸중을 포함한 일차 종말점에는 대조군과 동일한 효과가 있었다. 그러나 이차 목표 변수인 허혈성심질환 발생률은 병합요법 군이 대조군보다 22% 낮았고 이는 통계적으로 유의하였다(p = 0.024). 관상동맥 우회로 수술을 한 환자의 수도 병합요법 군에서 대조군에 비해서 약 32% 유의하게 적었다(p = 0.015). 또한 Study of Heart An Renal Protection (SHARP) 연구는 만성신부전 환자를 대상으로 상기 복합제가 위약군에 비해 임상 사건을 개선시키는 효과를 보였다. 평균 나이 62세, 중등도 이상의 신기능 저하 환자 9,270명을 대상으로 평균 4.9년을 추적 관찰한 결과, 위약에 비해 비치명적 심장마비나 심장질환에 의한 사망, 뇌졸중 또는 혈관이식술 등의 초기 발생률을 17% 감소시켰다. 이 연구는 에제티미브/심바스타틴 고정용량 복합제의 심혈관 사건 감소 효과를 일차 목표 변수로서 최초로 입증한 연구이다. IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) 연구에서는 급성관동맥증후군 환자들을 대상으로 심바스타틴 40 mg 단독 치료에 비해 심바스타틴 40 mg/에제티미브 10 mg 병용요볍 군에서 LDL 콜레스테롤이 더 감소하면서 주요 심혈관 사건 발생이 6.4% 유의하게 감소하였다. 따라서, 스타틴에 에제티미브를 병용하여 LDL 콜레스테롤 농도를 더 낮추어 임상적인 예후를 개선하는 효과가 있기에, 혈중 지질 농도 조절을 위한 약제(IIa, B) 혹은 스타틴과 병용요법(IIa, B)으로 사용을 고려할 수 있다.

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2) 스타틴과 PCSK9 억제제(PCSK9 inhibitor) 병용요법

초고위험군 환자에서 최대용량의 스타틴 단독 또는 에제티미브 병용치료로도 LDL 콜레스테롤이 목표에 도달하지 못하거나, 스타틴 불내성이 있는 경우 PCSK9 억제제를 고려할 수 있다. Evolocumab과 alirocumab 두 가지 PCK9 억제제는 스타틴과 에제티미브 등 병합 고지혈증 치료 여부와 상관없이 LDL 콜레스테롤을 50-70% 감소시킨다. Evolocumab은 Open Label Study of Long Term Evaluation Against LDL-C Trial (OSLER)–1 과 OSLER-2 연구에서 표준 지질 강하 치료에 추가하였을 때 11개월(중앙값)의 치료기간 동안 LDL 콜레스테롤을 61% 감소시켰다.6 Alirocumab은 Long-term Safety and Tolerability of Alirocumab in High Cardiovascular

Risk Patients with Hypercholesterolemia Not Adequately Controlled with Their Lipid Modifying Therapy (ODYSSEY LONG TERM) trial에서 78주의 치료 기간 동안 최대 용량 스타틴 단독 치료에 비해 LDL 콜레스테롤을 62% 더 감소시켰고, 주요 심혈관질환의 발생을 유의하게 감소시켰다.7 Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk (FOURIER) 연구에서는 27,564명의 고위험 환자를 2.2년 동안 추적 관찰하였는데이 아토바스타틴을 20mg 이상 투여해도 LDL 콜레스테롤

이 70 mg/dL인 환자를 대상으로 진행되었으며, 연구에서 evolocumab 치료는 LDL 콜레스테롤 59%, non–HDL 콜레스테롤 51%, apolipoprotein B 46%, lipoprotein (a) 27%, 중성지방 16% 감소시켰고 HDL 콜레스테롤과 apolipoprotein A1을 각각 8%, 7% 증가시켰다. 심혈관사망, 심근경색증, 뇌경색, 불안정형 협심증 입원, 관상동맥 중재술을 포함하는 복합 일차종말점은, evolocumab 군에서 9.8%, 위약군에서 11.3% 발생하여 상대위험도는 15% 낮았다. 따라서 초고위험군에서 내약가능 최대 용량 스타틴 사용에도 LDL 콜레스테롤이 지속적으로 높은 경우 PCSK9 억제제를 스타틴과 병용하여 사용할 수 있다 (IIb, A).

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3) 스타틴과 피브린산의 병용요법

당뇨병 환자들을 대상으로 스타틴과 fenofibrate를 병용한 the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD), Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) 연구에서는 일차 연구종말점인 심혈관계 위험도를 유의하게 낮추지는 못하였다. 그러나 후향적 하위군 분석을 통해 중성지방이 높고 HDL 콜레스테롤이 낮은 이상지질혈증 환자군에서는 총 심혈관질환 발생이 27% 감소하였다. 따라서 피브린산 유도체는 비교적 고위험군 환자에서 중성지방이 높고, HDL 콜레스테롤이 낮은 일부 군에서는 스타틴과 병용하였을 때 심혈관계질환의 위험도를 낮추는 효과를 일부 보였고, 향후 일차 목표에 대한 추가 연구가 필요하겠다. 그러나 일부 피브린산 유도체와 스타틴을 병용 시에 근육관련 증상 및 질환의 증가가 있을 수 있으므로, 적절한 약제의 선택 및 적응증을 충분히 숙지해야 할 것이다. 따라서 스타틴 단독투여만으로도 충분한 조절이 가능할 것인지를 먼저 고려하며, 스타

틴에 병용을 고려할 경우 저용량 또는 중간 용량 스타틴으로 시작한다. Gemfibrozil은 스타틴과의 병용 시에 근육 증상과 횡문근융해증의 위험도가 증가하므로 병용을 고려하지 않는다(III, B). Fenofibrate는 중성지방 농도가 500 mg/dL 이상이면 급성췌장염 예방을 위해 병용 투여한다. Fenofibrate 치료를 시작할 때 신장 기능을 잘 계산하고 병용 후 3개월, 6개월 후 반복 측정한다. 사구체여과율이 60 mL/min/1.73 m2 미만이면 용량을 감량하고, 30 mL/min/1.73 m2 미만이면 fenofibrate는 투여하지 않는다(III, B). 또한 치료 시작 전에 고령, 신장 및 간 장애, 갑상선 기능저하증, 과음, 외상, 수술, 심한 운동 등 횡문근융해증의 위험요인이 있는지 파악하며, 환자에게 근육통, 근무력감, 검은색의 소변 등의 증상이 나타날 경우 투약을 중단하고 의사와 상담할 것을 권고한다.

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4) 스타틴과 담즙산 결합수지의 병용 요법

스타틴과 담즙산 결합수지의 병용이 LDL 콜레스테롤 조절 목표를 달성하는 데 유용할 수 있다. 담즙산 결합수지를 병용하면 추가적으로 10–20% LDL 콜레스테롤의 감소 효과를 기대할 수 있다. 그러나, 스타틴과 담즙산결합수지를 병용하여 심혈관질환이 감소하는지를 평가한 임상 연구는 아직 없으며, 관상동맥조영술을 이용한 연구에서 죽상경화증을 감소시킨다는 보고는 있다.

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5) 스타틴과 오메가-3 지방산의 병용요법

이 두 약제의 병합은 주로 LDL 콜레스테롤과 중성지방을 동시에 감소시키고자 할 때 사용될 수 있다(IIa, C). 소규모 연구들에서 스타틴과 오메가-3 지방산의 병용요법의 효과가 보고되었다. 오메가-3 지방산 1일 4 g과 심바스타틴의 병합은 중성지방을 유의하게 감소시키고 HDL 콜레스테롤을 다소 증가시켰다. 오메가-3 지방산은 비교적 안전하여 별부작용이 없고 약물 상호작용도 적다. GISSI-PREVENZIONE 연구에서는 급성심근경색증 환자의 주요 심혈관 사건 발생과 사망을 감소시켰고, Japan EPA lipid intervention study (JELIS) 연구에서 저용량 스타틴과 eicosapentaenoic acid (EPA)를 복합하였을 때에 스타틴 단독과 비교하여 주요 심혈관 사건을 감소시켰다. 그러나 이후의 연구들, Alpha-Omega, SUpplementation with FOlate, vitamin B6 and B12 and/or OMega-3 fatty acids (SU.FOL.OM3) 연구 등의 약 2,000–5,000명의 대상 환자로 이루어졌던 연구들에서는 치료군과 대조군간의 유의한 사망 감소를 보이지 못하였고, 20개 연구들의 메타 분석 결과에서도 유의한 예후 개선효과를 보이지 못했다. 따라서 오메가-3 지방산의 중성지방 강하 목적 이외의 사용에 대해서는 추가 연구가 필요하다.

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6) 스타틴과 니코틴산의 병용요법

Atherothrombosis Intervetnion in Metabolic Syndrome With Low HDL/High Triglyceride: Impact on Global Health Outcomes (AIM-HIGH) 연구에서는 심혈관질환이 있고, 스타틴을 투여하면서 LDL 콜레스테롤은 충분히 조절되었지만, 죽종형성 이상지질혈증이 있는 환자에서 niacin 1.5–2 g/일을 병용 투여하여 잔여위험도에 대한 효과를 보았는데, 예후 개선 효과가 없다고 판단되어 조기종료 되었다. 그러나 이 연구에서도 높은 중성지방과 저HDL 콜레스테롤 농도를 가진 대상군에서는 심혈관질환 위험도를 낮출 수 있다고 분석되었다. 그러나, 니코틴산은 혈당 증가, 홍조, 감염, 피부 질환 등의 부작용이 보고되어 몇몇 국가에서는 구할 수 없게 되었다. 또한 Heart Protection Study 2–Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events (HPS2-THRIVE) 연구에서도 스타틴을 복용 중인 환자에서 니코틴산과 홍조억제제인 라로피프란트 복합제를 추가함에도 불구하고 주요 심혈관 사건을 감소시키지 못했으며, 근육병증, 간기능 이상, 당뇨병 발생 위험 증가 등의 부작용이 증가하였다. 따라서, 스타틴과 니코틴산의 병용투여는 일반적으로 추천되지 않는다(III, A).