결핵 진료지침 2020 [I 결핵의 진단]

 

결핵은 다양한 임상 소견을 보이기 때문에 진단이 어려운 경우가 많다. 결핵이 의심되는 병변에서 얻은 검체로

부터 항산균이 검출되고 결핵균으로 동정되면 결핵으로 진단할 수 있지만 결핵균을 검출할 수 없는 경우가 많고

결핵균 배양검사의 경우 많은 시간이 소요되기 때문에 임상 소견과 방사선 소견, 그리고 여러 가지 검사 방법

들을 종합하여 진단하게 된다. 따라서 결핵의 진단에 도움이 되는 흉부X선 검사, 항산균 도말검사, 배양검사,

분자생물학검사, 약제감수성검사들을 살펴보고, 도말 양성 및 도말 음성 폐결핵의 진단방법을 살펴보고자한다.

이번 단원에서는 성인 폐결핵의 진단을 중심으로 살펴보고 폐외 결핵과 소아청소년 결핵의 진단은 폐외 결핵과

소아청소년 결핵 단원을 참조한다.

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성인에서의 결핵은 결핵의 침범 부위에 따라 다양한 증상이 나타난다. 초기 결핵의 경우에는 무증상인 경우도

많으며 시간이 지나면서 증상이 발생하게 된다. 폐결핵에서 가장 흔한 증상은 지속되는 기침이며, 전신증상이

수반되어 체중감소, 야간발한(night sweat), 발열, 전신무력감, 식욕부진 등이 발생할 수 있다. 호흡곤란은

진행된 결핵이나 흉수를 동반한 경우에 발생하며, 결핵성 흉막염을 제외하고 흉통은 흔하지 않다. 공동을 형성한

폐결핵이나 기관지 결핵인 경우 객혈이 발생할 수 있다. 폐결핵에서는 증상뿐만 아니라 증상의 기간 또한 중요

하여 증상기간의 정도와 도말 양성의 정도가 관련이 있다. 따라서 뚜렷한 원인 없이 2-3주 이상 기침 등의 호흡기

증상이 있으면 결핵의 가능성을 고려하여 이에 대한 검사를 시행해야 한다. 임상소견상 결핵이 의심되면 결핵의

과거력, 결핵환자와의 접촉 여부에 대해서 물어 보아야 한다.

흉부X선 검사는 호흡기 증상이 있는 경우 결핵을 진단하기 위한 첫 번째 검사이다. 흉부X선 검사는 결핵의

진단과 병의 경과를 평가하는 데 유용하며, 폐결핵이 아닌 다른 질환과의 감별진단에도 도움이 된다. 하지만

흉부X선 검사만으로 결핵을 진단하는 데는 주의를 요한다.

전통적으로 폐결핵의 흉부X선 소견은 결핵균 감염부터 발병까지의 시간에 따라 다르다고 여겨졌다. 결핵균

감염 후 1-2년 이내에 주로 소아에서 발생하는 일차 결핵(초감염 결핵)은 흉부X선에서 아래쪽에 주된 병변을

보이며(lower lung zone disease) 폐문부나 종격동의 림프절 비대, 무기폐, 흉수가 비교적 흔하게 동반되고,

이에 반해 잠복결핵감염 상태로 있다가 수년 혹은 수십년 이후 성인에서 발생하는 이차 결핵(재활성화 결핵)은

주로 상엽의 첨분절 또는 후분절, 하엽의 상분절에 경계가 불명확한 증가음영으로 나타나며 주위 위성결절들로

파급되고 시간이 지나면서 뚜렷한 결절성 병변으로 진행하며 공동을 형성한다고 생각했다(upper lobe

cavitary disease).

하지만 최근 연구를 통하여 흉부X선 소견은 결핵균 감염부터 발병까지의 시간이 아닌 환자의 면역상태와

관련이 있다는 것이 밝혀졌다. 면역상태가 정상인 환자에서는 상엽에 공동을 동반하는 형태의 폐결핵이 주로

발생하고, 면역저하자에서는 폐하엽을 침범하며 림프절염과 흉막염을 동반하는 폐결핵이 주로 발생한다.

폐결핵 환자의 1/3까지 비전형적인 방사선학적 소견을 보일 수 있으며, 초기에 종종 폐렴으로 오인하여 항생제

치료를 하게 된다. 흉부X선 검사에서 폐렴이 의심되어 적절한 항생제 치료를 했음에도 불구하고 흉부X선 검사

에서 병변이 지속되거나 재발하는 경우 폐결핵을 의심하고 객담 결핵균 검사와 같은 추가적인 검사를 시행해야

한다.

흉부X선 검사는 결핵의 유용한 진단방법이지만 결핵의 활동성 유무를 흉부X선 검사만으로는 평가하기에는

제한적이다. 그러므로 흉부X선 소견상 활동성 결핵이 의심되는 병변(폐상부나 폐첨부의 증가된 음영과 공동형성

등)이 있으면 가능한 과거에 시행한 흉부X선 검사와 비교해 보아야 하고 객담 결핵균 검사를 실시하여 결핵을

확진하도록 노력해야 한다.

결핵균(Mycobacterium tuberculosis)은 호기성 간균으로 세포벽에 지방화합물이 많아 염료가 잘 침투하지

못하기 때문에 염료를 석탄산과 혼합해야 균을 염색할 수 있다. 일단 염색된 균의 염료는 산으로도 탈색되지

않아 항산균(acid fast bacilli, AFB)이라고도 불린다. 항산균 염색은 이러한 결핵균의 특성을 이용한 검사법이며

carbolfuchsin을 사용한 Ziehl-Neelsen (ZN) 염색 및 Kinyoun 염색과 형광 염료를 사용한 형광 염색이 있다.

ZN 염색은 광학현미경을 사용하여 1,000배의 배율로 관찰한다. 형광염색은 auramine O나 auraminerhodamine을

이용한 염색법으로 형광현미경을 이용해 200-250배 혹은 400-450배에서 관찰한다. 형광염색은

ZN 염색에 비해 10% 정도 민감도가 높으며 검사자의 업무량이 더 적은 장점이 있어 검사량이 많은 기관에서

사용을 권고한다. 형광염색 판독에 사용하는 형광현미경은 가급적 LED (light-emitting diode) 형식을 사용하

도록 권고한다. 항산균 도말검사의 민감도는 배양과 비교 시 25-80% 정도로 낮은 편이나 역학적으로 중요한

전염력이 높은 환자를 신속하게 검출할 수 있는 장점이 있다. 3개 객담 검체로 검사하였을 경우 첫 객담이

83-87%를 검출하고 두 번째 객담이 10-12%를 더 검출하며 세 번째 객담에서 추가로 3-5%를 검출한다. 그러나

최근의 연구 결과에 의하면 2회의 즉석 객담을 기존의 방법과 비교하였을 때, 결핵 진단의 민감도와 특이도가

기존과 큰 차이를 보이지 않았고, 검사 낙오율까지 고려하면 경우에 따라서는 2회의 객담 채취도 유용하다는

보고가 있어, 폐결핵이 의심되는 환자는 최소한 2회 가능한 3회의 객담 검체(즉석 및 집에서 아침 식사 전

채담, 1차 객담수집은 즉석 채담하는 것을 원칙)를 수집하여 도말 및 배양검사를 시행한다. 폐외 결핵의 경우

결핵이 발생한 부위에서 검체를 채취하는 것이 원칙이다. 검체용기는 충격에 안정한 재질이어야 하며 검체가

유출되지 않도록 마개가 있어야 한다. 채취한 검체는 가능한 빨리 검사실로 보내야 한다. 집에서 받은 객담도

가능하면 빨리 병원에 검체를 제출하며, 바로 가져올 수 없는 경우에 한해 냉장고에 보관한다. 병의원 혹은 보건소에

가져올 때는 객담통을 종이로 감싸서 햇빛에 노출이 되지 않도록 한다.

치료를 시작하지 않은 상태에서 채담 시 전염위험이 있으므로 즉석 채담 시에는 외부와 환기가 잘되는 채담실

에서 실시해야 한다. 채담실이 없을 경우, 그리고 집에서 객담을 모을 때에는 주위에 사람이 없고 환기가 잘되는

실외에서 시행해야 한다. 환자는 심호흡과 기침을 반복하여 최대한 많은 양의 객담을 받아서 제출해야 한다.

객담 배출이 어려운 환자의 경우 유도객담(induced sputum)이나 기관지내시경 검사, 그리고 소아의 경우 위

세척술을 통하여 검체를 얻을 수 있다(소아청소년 결핵 단원 참조).

항산균 도말검사는 가능한 빨리 시행하고, 도말 양성 결과는 24시간 이내에 통보해야 한다. 그런데 도말검사는

결핵균뿐만 아니라 비결핵 항산균(nontuberculous mycobacteria, NTM)도 양성으로 나올 수 있으므로 도말

양성이지만 결핵균 핵산증폭검사가 음성인 경우는 비결핵 항산균을 의심해야 한다.

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결핵균 분자진단검사는 결핵균에만 특이하게 존재하는 핵산(DNA)의 특정 염기서열을 증폭하여 확인하는

검사이다. 분자진단검사는 도말검사에 비해 비용이 많이 들고 제품 및 검체의 상태에 따라 민감도와 특이도가

차이가 있을 수 있지만, 민감도와 특이도가 매우 높고, 결과를 얻기까지의 시간이 짧은 장점이 있으므로 결핵이

의심되는 모든 환자에서 결핵균 핵산증폭검사를 시행해야 한다. 다만 결핵균 핵산증폭검사에서 위양성의 가능성도

있기 때문에 결핵이 의심되지 않는 경우 핵산증폭검사를 시행하는 것은 권고하지 않는다. 도말 양성 객담에서

결핵균 핵산증폭검사가 결핵균을 검출하는 민감도와 특이도는 90-100%로 매우 높으나, 도말 음성 객담에서

결핵균 핵산증폭검사의 민감도는 상대적으로 낮다. 따라서, 폐결핵이 의심되나 도말 결과가 음성인 환자에서

결핵균 핵산증폭검사를 시행하여 결과가 양성이면 결핵으로 진단할 수 있으나, 결과가 음성이어도 폐결핵을

진단에서 배제할 수는 없다. 최근 객담에서 비결핵 항산균이 검출되는 경우가 많으므로 도말 양성을 보인 검체

에서 결핵균 핵산증폭검사가 음성이면 비결핵 항산균을 의심할 수 있다(부록. 비결핵 항산균 폐질환 단원 참조).

결핵균 분자진단검사에는 전통적으로 Transcription-mediated amplification, Strand-displacement

amplification, Conventional PCR 등의 다양한 방법이 사용되어 왔으나, 근래에 들어서는 민감도와 특이도가

높은 ‘실시간 중합효소연쇄반응(이하 real-time PCR)’이 주로 사용되고 있다. Real-time PCR을 사용한 방법

에는 통상적인 방법과 Xpert MTB/RIF (이하 Xpert)를 사용한 방법이 있다. 최근에는 특별한 검사 장비를

필요로 하지 않는 loop-mediated isothermal amplification (LAMP) 방법을 적용한 검사법이 개발되었으며,

자원이 제한된 환경에서 폐결핵 진단을 위한 항산성 염색을 대신하여 사용할 수 있지만 국내에서는 이에 대한

평가 및 근거가 부족하다. Xpert 이외에도 결핵 및 내성결핵을 진단할 수 있는 자동화 분자진단법이 도입되고

있다. 향후 임상적 유용성이 증명된 다양한 분자진단법이 결핵관리에 이용될 수 있을 것으로 전망된다.

통상적인 real-time PCR은 전처리와 농축이 끝난 검체를 다양한 검사 키트와 real-time thermocycler를

이용하여 검출하는 방법이며, 오염에 의한 위양성을 방지하여야 한다. 미정(indeterminate)으로 판정된 경우에

는 재검을 하여야 한다. 검사 키트(kit)의 제조자 및 종류에 따라 민감도와 특이도에 차이가 있을 수 있으며,

식품의약품안전처의 공인을 받은 상용화된 방법과 각 검사실에서 직접 검사를 위한 키트를 만들어 사용하는

방법으로 크게 나눌 수 있다. 검사실에서 직접 검사를 위해 제조한 키트는 표준화가 되지 않았으므로 진단을

위한 목적으로 사용하지 않아야 한다. 통상적인 real-time PCR은 여러 검체를 동시에 검사할 수 있으며,

Xpert에 비해 가격이 저렴하여 많은 검사를 처리해야 하는 검사실에 적합하다. 또한 양성과 음성 대조를 모두

포함하므로 검사의 질 관리에 용이한 장점이 있지만 batch 검사의 특성으로 인해 검사의 시행 횟수가 제한적일

수 있으며, 검사 결과 보고에 걸리는 시간이 Xpert에 비해서 느릴 수 있다.

Xpert는 자동화된 real-time PCR 검사시스템으로 DNA 추출, 유전자 증폭 그리고 판정이 통합되어 검사

과정이 단순하고 검체 채취 후 약 2시간 내에 결과를 확인할 수 있다. 검체를 바로 검사 키트에 적용하여 손쉽게

검사할 수 있으며, 개개의 검체를 바로 검사하여 신속하게 결과를 보고할 수 있다는 측면에서 매우 유용하다.

검사를 위해 잘 훈련된 검사자나 특별한 시설을 필요로 하지 않는다는 점도 장점이다. 하지만 기존의 통상적인

real-time PCR 검사법에 비해 검사 키트와 장비가 고가이다. 기존에 발표된 Xpert 평가연구를 체계적 문헌고찰한

결과, 도말 및 배양 양성 검체에서 민감도는 98%, 도말음성 및 배양양성 검체에서는 68%로 기존 핵산증폭검사와

유사하였다. 2014-2016년 사이에 국내의 1개 3차 의료기관에서 시행된 3,359건의 Xpert, 배양 및 항산성

염색을 비교한 연구에서 Xpert 검사의 민감도와 특이도는 74.1%와 97.5%로 항산성 염색의 38.8%와 96.7%에

비해 높았으며, 전체 검사의 50%에서 3.1시간 이내에 결과를 보고하였고, 96.3%에서 24시간 이내에 결과를

보고하여 항산성 염색에 비해 신속한 결과를 보고할 수 있음을 보고하였다. 따라서 신속한 결핵의 진단이 필요한

경우는 Xpert 검사가 유용할 수 있다. 특히 격리 입원 여부의 결정 등 감염 관리 목적으로 신속한 검사 결과가

필요한 경우 Xpert가 유용하게 쓰일 수 있다.

최근에는 기존의 Xpert에 비해 민감도를 보완한 Xpert MTB/RIF Ultra가 출시되었으며, 검출 민감도

(Limit of Detection)가 기존의 102-103 CFU/mL에서 101-102 CFU/mL로 개선되어 결핵 진단의 민감도가

5% 향상되었으나 특이도가 3.2% 감소한 결과를 보였다. Xpert MTB/RIF Ultra의 민감도 향상은 도말 결과

음성인 검체에서 특히 높았으며 기존 Xpert에 비해 민감도가 17% 증가한 결과를 보였다.

Xpert는 결핵균의 존재와 리팜핀 내성 여부를 동시에 검사할 수 있다. 따라서 결핵환자 발견과 다제내성결핵

진단에 모두 사용될 수 있다. 결핵균의 다제내성은 리팜핀과 이소니아지드에 모두 내성을 보이는 것을 의미하며,

리팜핀 내성이 다제내성을 의미하지는 않는다. 하지만 국내에서는 리팜핀 단독내성 결핵이 매우 드물어 Xpert

검사에서 리팜핀 내성은 추후 약제감수성검사에서 확인될 때까지 다제내성결핵으로 간주하는 것이 합리적이다.

리팜핀 내성검출 민감도와 특이도는 각각 94%와 98%로 보고되었다. Xpert의 리팜핀 내성검출 정확성은 높은

편이지만 리팜핀 내성률이 낮은 상황에서 Xpert를 시행할 경우 양성예측도(positive predictive value)가 낮은

문제점이 있다. 국내 재치료 환자와 같이 리팜핀 내성률이 15%이면 Xpert의 양성예측도는 90%를 넘지만 초치료

환자처럼 리팜핀 내성률이 5%인 경우 70% 아래로 감소한다. 따라서 리팜핀 내성률이 낮은 상황에서 시행된

Xpert 검사에서 리팜핀 내성이 보고된 경우에는 재검을 시행하거나 다른 감수성검사법으로 확인해야 한다.

리팜핀 내성이 검출되면 반드시 다제내성결핵 치료에 필요한 약제에 대한 감수성검사를 시행하도록 한다. 2018년에

국내에서 보고된 결핵 환자는 33,796명이고, 신환자는 26,433명이었으며, 다제내성결핵으로 신고된 환자는

618명으로 전체 결핵 환자의 1.8%였다. 반면, 이소니아지드 내성 결핵의 경우 2004년 보건소 도말 양성 초치료

환자에서 이소니아지드 내성률이 9.9%, 재치료 환자의 경우 24.1% 로 높았으며,10 2014년 부산, 울산, 경남

지역의 7개 대학병원의 초치료 환자에서 이소니아지드 내성률이 9.7%, 재치료환자에서 30.4%로 매우 높았다.

따라서 Xpert를 이용한 다제내성결핵 환자의 조기 진단이 유용하지만 이소니아지드를 포함한 다른 약제에

대한 내성을 검출하는 것도 매우 중요하며, Xpert를 사용하여 결핵을 진단한 경우에도, 이소니아지드를 포함한

신속감수성검사를 시행해야 한다.

폐외 결핵의 진단을 위한 결핵균 핵산증폭검사의 유용성에 대해서는 아직 결론을 내기 위한 자료가 충분하지

않은 상황이다. 폐외 결핵이 의심되는 병소에서 얻은 검체에서 결핵균 핵산증폭검사 결과가 양성일 경우 결핵을

진단할 수 있지만, 민감도가 낮으므로 흉수나 뇌척수액, 소변 검체에서 결과가 음성이라 하더라도 결핵을 배제

할 수는 없다.

결핵균 배양검사는 결핵을 확진하기 위한 가장 중요한 검사이다. 배양검사는 결핵균을 분리, 동정함으로써

1) 결핵을 확진하고, 2) 항결핵제에 대한 감수성검사를 시행할 수 있고, 3) 역학적 연구에 도움을 줄 수 있다는

장점이 있는 반면 다른 검사방법에 비해 결과를 얻는 데 시간이 오래 걸리고, 검사과정이 복잡한 단점이 있다.

배양은 매우 적은 수의 세균만 존재하더라도 검출할 수 있는 민감도가 높은 방법이므로, 성공적으로 배양검사가

이뤄지기 위해서는 검사 전 단계에서부터 주의가 필요하다. 배양을 위한 검체는 호흡기 검체가 가장 흔하며

이외에도 감염 부위에 따라 조직, 체액 및 소변 등도 검체가 될 수 있는데 혈액과 뇌척수액을 제외한 모든 검체는

검사실에 보내기 전에 냉장보관하여야 한다. 검체는 상재균(normal flora)의 오염이 예상되는 검체와 그렇지

않은 검체로 나뉘는데 전자의 경우 객담, 소변 등이 있고, 검체 전처리를 통해 오염균을 제거해야 하며 후자의

경우 뇌척수액이나, 흉수, 농양 등이 있다. 검사실 내에서의 교차오염 또한 오염의 원인이 될 수 있으므로 각

검사실은 이를 막기 위하여 주의를 기울여야 한다. 혈액의 경우 면역력이 극도로 저하된 환자를 제외하면 결핵균

배양을 시행할 필요가 없다.

배양에 사용되는 배지는 크게 고체배지와 액체배지의 두 종류로 나눌 수 있다. 고체배지는 계란성분 배지인

Lowenstein-Jensen 배지가 표준배지이며 Ogawa 배지도 널리 쓰이고 있다. 고체배지 배양법은 오래 전부터

사용하던 방법이라 안정적이지만, 결핵균의 배양 여부를 확인하기 위하여 3-8주의 오랜 시간이 걸리고 일부

항산균이 증식할 수 없는 단점이 있다. 최근 BACTEC MGIT960 (BD)과 BacT/ALERT (bioMerieux)와 같은

상품화된 액체배양 시스템의 사용이 늘고 있다. 액체배지 배양법은 2주 정도가 지나면 결핵균의 배양 여부를

알 수 있으므로 고체배지에 비해 결과보고가 빠르고, 양성률이 높은 장점이 있으나 환경에 있는 비결핵 항산균과

상재균 등에 의한 오염 가능성이 높다. 그리고 고체배지에서만 결핵균이 자라는 경우도 있으므로 배양검사의

민감도를 높이기 위하여 고체배지와 액체배지를 동시에 이용하는 것을 권고한다.

국내 항산균 배양 양성 중 비결핵 항산균의 비율이 증가하고 있으므로 동정을 통해 배양된 균이 결핵균인지

비결핵 항산균인지 구별해서 통보해야 한다. 과거에는 고체배지에 자란 균집락의 형태를 관찰하거나 생화학적

방법을 이용하여 결핵균과 비결핵 항산균을 구별하였으나, 최근 분자생물학적 검사법이나 항원검출법과 같은

방법을 이용하는 경우가 많다. 균집락의 형태를 관찰하거나 생화학적 방법은 표준화가 힘들고 검사기간이 오래

걸려 더이상 권고하지 않는다. 검사실은 배양된 균주를 6개월간 보관하여 약제감수성검사 등 추가적인 검사에

대비한다. 비결핵 항산균으로 확인된 경우에는 정확한 임상적 의미를 평가하기 위해 비결핵 항산균 동정 검사를

시행해야 하며, 이에 대비하여 배양된 균주를 6개월간 보관한다.

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결핵균은 유전자의 자연돌연변이(spontaneous mutation)에 의해 약제내성이 발생하는데 각 약제별로

104-108에 하나 정도로 변이 빈도가 매우 낮다. 그러나 부적절한 약제로 치료하거나 환자가 꾸준히 복용하지

않을 경우 항결핵제의 선택압력(selective pressure)하에서 감수성균은 감소하고 내성균은 증식하게 된다. 이와

같이 치료 중 내성균의 비율이 증가하여 발생하는 내성을 획득내성(acquired resistance)이라고 하며, 약제내성

결핵균의 감염으로 발생한 내성을 일차 내성(primary resistance)이라고 한다. 역학적 관점에서는 과거 결핵치료를

받지 않았거나 1개월 미만 치료를 받은 환자에서 발생한 신환자 내성과 과거 1개월 이상 항결핵제를 처방받은

환자에서 발생한 재치료환자 내성으로 구분한다. 세계보건기구에서는 신환자 중 다제내성결핵 비율이 3%를

넘을 경우 모든 환자에 대해서 감수성검사를 시행할 것을 권고하고 있다. 2016년 국내 신환자 중 리팜핀 내성률이

3.4%로 보고되었다.4 이소니아지드의 경우 2004년 내성률 조사에 따르면 내성률이 신환자에서 9.9%, 재치료

환자에서 24.1%로 일차 항결핵제 중 가장 높았다.

약제내성은 결핵관리에서 가장 중요한 이슈 중 하나이다. 왜냐하면 대부분의 약제내성 결핵은 잘못된 결핵

관리로 인하여 발생하기 때문이다. 또한 내성결핵은 일반결핵에 비해 치료가 어려워 조기 진단을 통해 확산을

방지하는 것이 중요하다. 약제감수성검사는 내성결핵을 진단하고 치료약제를 선정하는데 있어 필수적인 검사이다.

통상감수성검사는 기준농도(critical concentration)의 항결핵제가 포함 또는 포함되지 않은 배지에 결핵균

을 접종하여 결핵균의 증식 여부를 보고 약제내성 여부를 판정한다. 일반적으로 내성 결핵균의 비율이 1%를

넘을 경우 약제내성이라고 판단한다. 전통적으로 고체배지를 이용한 비율법(proportion method), 절대농도법

(absolute concentration method), 내성비법(resistant ratio method)이 주로 이용되었고 최근 자동화

액체배양 시스템을 감수성검사에 이용하는 검사실이 늘고 있다. 고체배지를 이용한 감수성검사는 대부분의

항결핵제에 대해서 검사가 가능한데 검사시간이 3-4주로 길고 상품화된 배지가 없어 표준화가 어려운 단점이

있다. 반면 액체배지를 이용할 경우 2주 이내에 결과 보고가 가능하여 고체배지보다 신속하게 결과를 얻을 수

있으며 시약이 표준화되어 있어 변동성이 낮은 장점이 있다. 따라서 신속한 결과 확인을 위해 감수성검사는

액체배양 시스템으로 시행하는 것이 권장된다. 다만 액체배지 감수성검사는 이소니아지드와 리팜핀에 대해서만

주로 시행되고 있어 임상의사의 판단에 따라 2차 약제감수성검사가 필요한 경우 고체배지를 이용한 감수성

검사를 시행할 수 있다.

통상감수성검사는 검사방법이나 배지에 따라 약제 기준 농도가 다르며 세계보건기구에서 권고하는 기준농도에

따라 시험해야 한다. 약제감수성검사 시 최소한 리팜핀과 이소니아지드에 대해 감수성검사를 시행하여 다제내성

결핵을 검출할 수 있어야 한다. 리팜핀 혹은 이소니아지드에 대한 내성이 검출되면 반드시 퀴놀론을 포함한

이차 항결핵제에 대한 감수성검사를 실시하여 효과 있는 약제를 확인해야 한다. 이차 항결핵제는 감수성검사

정확성이 떨어지므로 필요한 경우에만 시행하는 것이 권장된다. 다만 환자 과거력이나 위험요인에 따라 이차

항결핵제를 포함한 감수성검사를 바로 시행할 수도 있다. 항결핵제에 대한 약제감수성검사에 오류가 있을 경우

환자가 불필요한 치료를 받게 되거나 부적절한 치료로 인해 계속해서 주변에 결핵균을 전파시키게 된다. 따라서

질관리가 잘되며 숙련도가 우수한 상위검사실에서 통상감수성검사를 시행하는 것이 권장된다. 아울러 감수성

검사는 결핵감염 위험성이 매우 높기 때문에 검사실은 적절한 생물안전시설과 지침을 갖추어야 한다.

약제감수성검사 결과가 간혹 임상 반응과 일치하지 않을 수 있다. 특히 이차 항결핵제는 유효 혈중 농도와

최소억제농도(minimal inhibitory concentration, MIC) 간에 큰 차이가 없기도 하다. 따라서 이차 항결핵제는

감수성으로 보고되더라도 임상적으로는 내성인 경우가 적지 않으므로 약제감수성검사를 전적으로 신뢰하지

말고 항결핵제의 복용력을 확인하여 임상적으로 내성 약제인지 검토해야 한다. 또한 3개월 이상 치료에도 배양

검사에서 지속적으로 양성이거나 임상적으로 치료 실패가 의심되는 경우 이소니아지드와 리팜핀에 대한 신속

감수성검사와 이소니아지드와 리팜핀을 포함하여 통상감수성검사를 다시 시행한다.

통상감수성검사는 배양법을 이용하기 때문에 2-4주 정도의 시간이 소요되고 결핵감염의 위험성이 높아 생물

안전 시설과 장비가 필요하다. 또한 감수성검사의 질관리가 어려워 상위 검사실에서 시행하는 것이 권장된다.

반면 분자생물학적 방법을 이용할 경우 약제내성을 유발하는 결핵균의 유전자 변이를 검출하여 내성을 신속하게

확인할 수 있다. 검사의 생물안전위험이 높지 않아 일반 결핵검사실에서도 시행할 수 있는 장점이 있다. 다제내성

결핵 진단을 위해서 리팜핀과 이소니아지드에 대한 신속감수성검사가 도입되었는데 평가연구 결과 높은 성능을

보여 세계보건기구는 신속감수성검사가 통상감수성검사를 대체할 수도 있다는 지침을 발표하였다. 실제 선진국은

물론 결핵고부담 국가에서도 분자검사를 이용한 감수성검사가 보편화되고 있다. 그러나 아직 신속감수성검사가

기존 검사를 대체하기에는 더 많은 연구와 개발이 필요하고 두 검사법이 상호 보완적이기 때문에 통상감수성검사와

함께 시행하는 것이 권고된다.

신속감수성검사는 내성유발 유전자 변이를 검출하기 위해서 염기서열을 직접 분석하는 것이 표준검사법이지만

line probe assay (LPA) 법을 이용한 시약이 주로 이용된다. 신속감수성검사는 도말 양성인 임상 검체와 배양된

균주로 시행할 수 있으며, 통상감수성검사에 비해 검사 시간을 크게 단축시킬 수 있어 치료 처방을 결정하는데

많은 도움이 된다. 리팜핀에 대한 약제내성은 rpoB 유전자와 연관되어 있는데, 95% 이상의 리팜핀 내성균에서

rpoB 유전자 돌연변이가 확인되며 대부분의 변이가 짧은 구간(hot spot)에서 발생하므로 검출이 용이하고 검사

정확성이 높다.1 이소니아지드의 경우에는 katG (50-95%), inhA (20-35%), ahpC (10-15%) 등의 유전자에서

발생한 돌연변이가 내성과 연관이 있음이 알려져 있어 이들 유전자의 돌연변이를 확인함으로써 이소니아지드의

내성을 진단할 수 있다.10 계통 분석 연구에 따르면 LPA를 이용한 신속감수성검사의 리팜핀과 이소니아지드에

대한 민감도는 각각 96.7%, 90.2%이었고, 특이도는 각각 98.8%와 99.2%이었다.

분자검사법의 도입으로 결핵 진료에 많은 도움이 되고 있지만 한편 결과 해석에 어려움을 겪는 경우가 늘고

있다. 신속감수성검사가 모든 변이를 검출할 수 없으므로 위음성이 발생할 수 있으며 특히 이소니아지드 내성과

관련된 여러 유전자 중에서 일부만 검사하기 때문에 리팜핀에 비해 상대적으로 민감도가 낮다. 유전자 변이에

따라 약제내성정도와 내성 패턴이 달라지기 때문에 신속감수성검사 결과 보고 시 유전자 변이에 따른 해석적

보고(interpretative reporting)가 진료에 도움이 될 수 있다. 예를 들어 rpoB 유전자의 S531L 변이를 가진

결핵균주는 리팜핀에 고도내성을 보이며 리파부틴에도 교차내성이 있다. 또한 inhA 유전자 변이가 있을 경우

프로치온아미드에 교차내성이 있다. 리팜핀 저도내성(low level resistance) 혹은 경계내성(borderline

resistance)을 유도하는 드문 돌연변이가 있으면 통상감수성검사에서는 감수성으로 보고될 수 있다. 이런

변이를 가진 균주의 리팜핀 최소억제농도(minimal inhibition concentration, MIC)가 감수성인 균주에 비해서

증가되어 있고, 감수성결핵 표준치료법으로 치료 시 실패 가능성이 높다고 알려졌다. 따라서 이와 같은 돌연

변이에 의한 불일치 결과를 위내성(false resistance)로 단정해서는 안 된다.

리팜핀과 이소니아지드 외의 약제에 대해서도 내성연관 유전자가 잘 알려져 있으며 퀴놀론과 주사제에 대한

신속감수성검사 시약이 개발되었다. 최근 세계보건기구에서는 리팜핀 내성 혹은 다제내성결핵이 확인된 경우

이차 항결핵제 신속감수성검사를 초기 검사로 시행할 수 있다고 권고하였다. 국내에서는 아직 이차 항결핵제

신속감수성성검사 이용에 제한점이 있어 시급한 개선이 필요하다고 판단된다.

차세대염기서열분석(next generation sequencing, NGS)은 방대한 유전정보를 분석할 수 있어 여러 질병

진단에 이용되고 있다. 결핵분야에서도 NGS 활용에 대한 다양한 연구가 진행 중이며 실용화 단계에 있다. NGS는

기존 신속감수성검사가 가진 제한점을 극복하고 더 높은 정확성을 보일 것으로 기대된다. NGS를 이용한 감수성

검사는 크게 PCR 후 증폭 산물을 분석하는 방식과 전장유전체분석(whole genome sequencing, WGS) 방식이

있다. 전자의 경우 검사 비용이 저렴하며 결과 판정이 쉬운 장점이 있다. WGS는 내성 외에 역학적 특성 등의

정보를 함께 얻을 수 있는 장점이 있으나 비용이 상대적으로 비싸며 결과 해석이 쉽지 않은 단점이 있다. 최근

WGS 결과를 편리하게 해석할 수 있는 database가 개발되고 있어 활용도가 높아질 것으로 예상된다.

결핵이 의심되는 병변에서 얻은 조직검체에서 건락성 괴사를 동반한 육아종 염증소견, 거대세포 혹은 상피모양

세포, 항산균 등 결핵의 특징적인 소견이 관찰되면 결핵의 진단에 도움이 된다. 특히 폐외 결핵의 경우 병변

부위에 결핵균 수가 비교적 적어 검체에서 항산균이 관찰되지 않는 경우가 많아 조직소견이 결핵을 진단하는

데 많은 도움을 준다. 하지만 이러한 소견은 비결핵 항산균 감염, 진균 감염, 브루셀라증, 매독 등에서도 나타날 수

있어 진단에 주의를 요한다.

결핵의 진단을 위한 조직검사를 할 때 조직검체에 대해 항산균 배양검사를 함께 시행한다. 조직검체는 멸균

식염수에 담아야 하고, 검사실에 보내기 전에는 냉장 보관한다. 조직검체로 배양검사를 의뢰하면 배양까지

주의 시간을 요하기 때문에 보조적인 진단방법으로 조직검체에서 결핵균 핵산증폭검사를 시행하는 것이 빠른

진단에 도움을 줄 수 있다.

폐외 결핵은 치료에 대한 반응을 평가하기 위한 결핵균 검사를 하기 어렵고, 역설적 반응(paradoxical

response)의 빈도가 폐결핵보다 높아 치료 반응을 평가하기 어렵다. 따라서 치료에 반응이 없을 경우에 내성

여부를 판단하기 위해서 초기 진단을 위한 술기를 시행할 때 조직검체로 배양검사를 시행해야 한다.

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결핵의 진단에는 흉부X선 검사가 중요한 역할을 한다. 그러나 활동성 결핵환자에서 흉부X선 검사로 병변

유무를 정확히 판별하기 어려운 경우가 종종 있고, 병변이 보이지만 다른 질환들과의 구별이 어려운 경우도

있다. 이 경우 흉부 전산화 단층촬영(computed tomography, CT)이 결핵의 진단에 많은 도움을 준다.

흉부X선 검사에서 흔히 놓치는 결핵 병변은 폐문 및 종격동 림프절 비대, 경한 폐침윤, 반흔에 둘러싸여 있어

비활동성 병변으로 오인되는 활동성 상엽 병변 등이다. 폐 전체에 퍼져 있는 좁쌀 결핵의 경우에도 음영이

미약하면 흉부X선 검사에 나타나기 어려울 수 있다. 이러한 병변이 흉부 CT에서는 잘 보여, 흉부 CT는 흉부

X선 검사에 비해 결핵의 진단에 보다 높은 정확성을 보인다.

폐결핵이 의심되는 환자에서 흉부X선 검사에 음영이 있지만 객담도말 검사에서 음성인 경우 흔히 영상의학적

소견에 근거하여 치료 시작 여부를 결정하게 되는데 이러한 환자의 결핵 활동성 판정 여부에도 흉부 CT는 흉부

X선 검사보다 높은 정확성을 보인다. 즉, 흉부 CT에서는 흉부X선 검사와 비교하여 공동이 더 잘 발견되고 소엽

중심성 소결절(나뭇가지발아 모양; tree-in-bud appearance) 등 기도를 통한 폐결핵 파급 소견이 뚜렷하게

보이며, 폐 실질뿐 아니라 흉수, 농흉, 기관지흉막루(bronchopleural fistula) 등 흉부X선 검사에서 분명하지

않았던 흉막성 합병증들이 잘 보인다. 이러한 흉부 CT 소견들을 근거로 활동성 결핵과 비활동성 결핵을 보다

정확하게 구별할 수 있다. 폐암 등 다른 폐질환들과 폐결핵을 감별할 때도 흉부 CT가 유용하다. 흉부 CT는

림프절 비대가 있을 때에도 감별에 도움을 주는데 림프절 결핵은 흉부 CT에서 괴사 부위가 테 모양의 조영증강

부위에 둘러싸인 모양으로 나타나는 경우가 많아, 림프절 결핵을 악성종양의 림프절 침범이나 사르코이드증

등과 구별하는 데 도움이 된다. 따라서, 결핵의 진단 및 타 질환과의 감별, 그리고 결핵 관련 합병증의 평가

및 치료과정의 의사결정에 있어 흉부 CT는 흉부X선 검사의 약점을 보완하는 역할을 한다. 하지만 흉부 CT에서

비교적 명확한 활동성 폐결핵의 소견이 있을 때에도 결핵의 확진과 내성결핵의 진단을 위해 결핵균 검사를 시행

해야 한다.

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결핵균 감염 여부를 진단하는 방법으로는 전통적으로 투베르쿨린 검사(tuberculin skin test, TST)가 이용

되어 왔지만 최근 인터페론감마 분비검사(interferon-gamma releasing assay, IGRA)가 도입되어 함께 이용

되고 있다.

HIV 음성인 경우 결핵균에 감염된 사람의 약 10%에서만 활동성 결핵으로 진행하므로 결핵균 감염 진단만으로

활동성 결핵을 진단할 수 없다. 또한 활동성 결핵에서도 TST 또는 IGRA가 음성인 경우가 있어 결핵균 감염검사

에서 음성이라고 해서 활동성 결핵을 배제할 수 없다. 일반인구에서 결핵균 감염율이 1% 미만인 선진국의 경우

임상적으로 결핵이 의심되어 시행한 결핵균 감염 검사에서 양성일 경우 활동성 결핵의 가능성이 크지만 우리나라와

같이 결핵 감염률이 높고 비씨지가 필수예방접종인 나라에서는 활동성 결핵의 진단에 있어서 결핵균 감염 검사의

유용성은 상대적으로 떨어진다. 그러나 폐외 결핵과 같이 임상적으로 결핵이 의심되지만 결핵균 검사가 음성이고

진단이 어려운 경우 결핵균 감염 검사가 활동성 결핵의 진단을 위해 보조적으로 사용될 수 있다. TST에 비해

IGRA가 활동성 결핵 진단에 민감도와 특이도가 높다는 보고가 있다. 체액에서 IGRA를 시행한 22개 연구의

메타 분석에서 체액의 종류에 따라 차이는 있지만 혈액보다 체액을 이용한 IGRA가 민감도와 특이도가 높았다.

결핵균 감염 검사의 적응증과 해석은 잠복결핵감염 단원과 소아청소년 결핵 단원을 참조한다.

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1) 투베르쿨린 검사

TST는 결핵균의 배양액으로부터 정제한 purified protein derivatives (PPD)를 피내에 주사하여 이전에

결핵균에 감작된 T 림프구에 의한 지연과민반응이 발생하는지 확인하여 결핵균 감염 여부를 진단하는 검사법이다.

TST 검사법은 Mantoux법이 표준 진단법이다. 자세한 검사법과 해석은 소아청소년 결핵 단원을 참조한다.

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2) 인터페론감마 분비검사

전통적으로 TST가 결핵균 감염을 진단하는 유일한 진단법이었다. 하지만 2000년대 이후에 IGRA가 결핵

감염을 진단하는 새로운 방법으로 개발되었다. 이 검사법은 과거 결핵균에 감작된 T 림프구에 결핵균 항원을

자극하여 분비되는 인터페론 감마를 측정하여 결핵균 감염 유무를 진단하게 된다. 현재 사용되고 있는 검사법은

QuantiFERON-TB Gold PlusⓇ (Qiagen)과 T-SPOT.TBⓇ (Oxford Immunotec) 등이 있다.

QuantiFERON-TB Gold PlusⓇ 방법은 결핵균 항원(ESAT-6, CFP-10)이 들어있는 튜브 2개, 음성 대조

튜브(Nil), 양성 대조 튜브(Mitogen)에 환자의 말초혈액을 첨가하여 16-24시간 동안 자극하여 enzymelinked

immunosorbent assay (ELISA)를 통하여 인터페론 감마를 측정한다. 인터페론 감마 농도가 0.35IU

(international unit)/ml 이상일 경우 양성으로 판정하고, 환자의 면역 상태와 관련된 양성 대조 항원이 0.5

IU/ml 이하인 경우에는 미정(indeterminate)으로 판단한다. T-SPOT.TBⓇ의 경우에는 전혈을 채취하여 그

중 말초 단핵구를 추출하여 ESAT-6와 CFP-10 항원으로 자극한 후 enzyme-linked immunospot

(ELISPOT) 방법으로 spot의 숫자를 세어서 진단하는 방법이다.

TST에 비해 IGRA의 장점은 첫째, TST는 결과 판독을 위해 48-72시간 후에 한 번 더 방문해야 하지만

IGRA는 한 번의 방문으로 진단이 가능하므로 환자가 편리하다. 둘째, TST는 비씨지 백신이나 비결핵 항산균

감염에 의해서도 위양성 반응을 보일 수 있지만 IGRA는 결핵균 항원만 이용하므로 TST보다 위양성률이 낮다.

그러나 IGRA 또한 위양성과 위음성을 보일 수 있으며 TST와 비교하여 기술적으로 복잡하고 고가인 점을 고려

해야 한다. 또한 TST와 마찬가지로 잠복결핵감염과 활동성 결핵을 구별할 수 없다.

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1. 도말 양성이면서 결핵균 핵산증폭검사 양성인 경우

∙폐결핵으로 진단하고 결핵 치료와 경과를 관찰한다.

∙도말 양성 객담을 이용하여 이소니아지드와 리팜핀에 대한 신속감수성 검사를 시행하거나, 다제내성결핵이

의심되는 경우 Xpert 검사를 시행한다.

∙추후 배양검사결과를 확인하여 결핵균이 확인되면 신속감수성검사와 통상감수성검사를 시행한다.

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2. 도말 양성이면서 결핵균 핵산증폭검사 음성인 경우

∙폐결핵이 아닌 비결핵 항산균 폐질환으로 잠정 진단하고 추후 비결핵 항산균 배양을 확인하고 균동정 검사를

시행한다(부록. 비결핵 항산균 폐질환 단원 참조).

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3. 도말 음성이면서 결핵균 핵산증폭검사 양성인 경우

∙폐결핵으로 진단하고 결핵 치료 후 경과를 관찰한다.

∙추후 배양검사결과를 확인하여 결핵균이 확인되면 신속감수성검사와 통상감수성검사를 시행한다.

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4. 도말 음성이면서 결핵균 핵산증폭검사 음성인 경우

환자의 임상증상 또는 방사선학적 소견에서 폐결핵이 의심되지만, 객담 도말검사와 결핵균 핵산증폭검사가

음성이면서, 항결핵 효과가 없는 광범위 항생제 치료에 반응이 없고, 진료의사가 전기간의 결핵 치료를 시행하기로

결정한 경우를 도말 음성 폐결핵이라 정의한다. 도말 음성 폐결핵으로 진단하여 결핵 치료 중인 환자에서 배양

결과가 양성인 경우에는 결핵으로 확진이 가능하다. 그러나, 배양결과가 음성이더라도 결핵 치료로 임상 증상

및 방사선학적 소견이 호전을 보이면 진료의사가 임상적으로 판단하여 배양 음성 폐결핵으로 최종적으로 진단

할 수 있다.

임상증상 또는 흉부X선 검사 소견(과거 흉부X선 사진과 비교)에서 결핵이 의심되나 항산균 도말 음성인 경우

다음과 같은 방법으로 도말 음성 폐결핵을 진단한다.

∙퀴놀론과 아미노글리코시드 등의 항결핵 효과를 보이는 항생제를 제외한 광범위 항생제(broad-spectrum

antibiotics)에 대한 치료반응을 살펴본다. 광범위 항생제에 반응이 있을 때에는 결핵치료를 하지 않고 배양

결과를 기다린다.

∙흉부 CT, 유도객담 검사, 기관지내시경 검사, 조직검사 등을 시행할 수 있으며 이러한 검사에서 활동성

결핵을 시사하는 소견이 있을 때 도말 음성 폐결핵으로 진단할 수 있다.

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