심박출계수 감소 심부전에서 ARNI 사용, 기전, Use of ARNI in HFrEF, mechanism

레닌 - 안지오텐신 - 알도스테론 시스템의 차단은 심박출계수 감소 심부전 환자(HFrEF, also known as systolic HF or HF due to systolic dysfunction) 치료의 주요 구성 요소입니다. Natriuretic peptides와 같은 유익한 counter-regulatory systems의 증가는 HF 치료에 대한 추가 전략입니다.

네프릴리신(neprilysin)의 억제는 natriuretic peptides, bradykinin 및 adrenomedullin을 포함하는 몇 가지 endogenous vasoactive peptides의 수준을 증가시킵니다. Neprilysin inhibitor plus angiotensin II receptor blocker 병합 치료가 ACE inhibitor(또는 single agent ARB) 치료의 대안으로 사용됩니다.

기전
레닌 - 안지오텐신 - 알도스테론 시스템(RAAS)과 교감 신경계와 관련된 유해한 신경 호르몬 활성은 심부전(HF) 치료의 주요 목표입니다. Natriuretic peptide와 같은 유익한 counter-regulation 시스템의 증가는 HF를 치료하는 추가 전략입니다. Neprilysin(neutral endopeptidase)의 억제는 natriuretic peptides, bradykinin, adrenomedullin을 포함한 여러 내인성 endogenous vasoactive peptides의 수치을 상승시키므로 HF 환자에서 유익한 혈역학 효과를 나타낼 수 있습니다. 이 접근법은 별도로 논의된 ASCEND-HF trial에서 임상 결과를 향상시키지 않았던 acute HF에서 nesiritide(B-type natriuretic peptide) 투여와는 다릅니다. 

중요하게도, neprilysin은 심부전에 유리하다고 여겨지는 counter-regulatory vasoactive peptide(natriuretic peptides)를 분해하는 것 외에도 해로운 neurohormone angiotensin II를 분해합니다. 순수한 neprilysin 억제제인 Ecadotril은 HF 환자에서 유익하지 못하다는 것이 밝혀졌습니다.

Neprilysin과 RAAS 시스템 모두를 억제하기 위한 전략이 이루어졌습니다. Ompatrilat은 네프릴리신(neprilysin), 안지오텐신 전환 효소(ACE) 및 aminopeptidase P를 저해하는 화합물이었습니다. 이 화합물의 상업적 개발은 혈중 부종의 발생률이 높았기 때문에 중단되었는데 그 이유는 bradykinin 수치 상승 때문이었고 이는 네피릴리신 , ACE, aminopeptidase P가 bradykinin을 분해하기 때문입니다. 이것은 HF 환자를 치료할 때 네프릴리신(neprilysin) 및 ACE  동시 억제를 피할 필요성을 강조한다는 점에서 기억해야 할 중요한 결과입니다. 

궁극적으로 HF의 결과를 개선시키는 데 성공한 전략은 neprilysin 억제제와 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)를 결합하는 것이 었습니다. 따라서 neprilysin 억제로 인한 상승된 안지오텐신 II 수치는 ARB에 의해 차단되어 해로운 영향을 미치지 못하도록 가설화되었다 . 이 새로운 종류의 약리학 요법, 안지오텐신 수용체와 네프릴리신(neprilysin) 억제제의 조합을 "ARNI"라고합니다. 이 종류에 있는 첫번째 화합물, sacubitril-valsartan은 neprilysin 억제제인 sacubitril를 ARB valsartan과 결합한 것입니다.  위에 언급한대로, 그것이 유익한 효과를 어떻게 발휘하는지는 확실하지 않습니다.

REF. UpToDate 2018.06.13