서 론
크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt–Jakob disease, CJD)은 전 세계적으로 드물게 발생하는 희귀질환으로 1920년대에 독일의 신경병리학자인 Alfons Maria Jakob에 의해 처음 보고 되었으며[1], 병인 물질인 프리온에 의해 전염되는 치명적인 퇴행성 신경질환으로 알려져 있다. 종간 감염이 가능하며 환자를 통하여 직접 전염될 수도 있으나 현재까지 특화된 치료법(제)이 없고 일단 발병하면 매우 빠르게 사망한다. 인구 백 만 명당 1–1.5명 정도 발생하며 감염경로에 따라 산발성(sporadic CJD), 의인성(iatrogenic CJD), 유전형(genetic forms of CJD), 변종성(variant CJD)로 분류되고 이 중 산발성 크로이츠펠트-야콥병이 전체 크로이츠펠트-야콥병 발병의 85–90% 를 차지하며 유전형이 10–15%를 차지한다. 산발성은 자연적인 돌연변이에 의해 발생하고 유전형은 유전적 소인에 따라 발병하는데 가족성 치명성 불면증(fatal familial insomnia, FFI), 게르트만-스트로이슬러-샤인케르 증후군(Gerstmann– Sträussler–Scheinker syndrome, GSS) 등이 있다. 의인성은 감염조직의 침습적인 접촉을 통해 전염되며 변종형은 변형 프리온의 경구 섭취를 통해 발생한다[2-4].
우리나라는 영국에서 변종 크로이츠펠트-야콥병(변형 프리온의 경구 섭취) 유행이 있었던 1996년과 2000년에 전국의 신경과 수련병원을 대상으로 능동감시를 시행했고, 「감염병의 예방 및 관리에 관한 법률」에 따라 2001년부터 2010년까지 법정 표본감시 감염병으로 관리하다가, 2011년부터는 모든 의료기관에서 신고가 가능한 전수감시체계로 전환하였다. 또한, 2001년부터 시행된 희귀난치성질환자 의료비 지원 사업 실시 기준에 따라 2005년부터 크로이츠펠트-야콥병 환자에게도 의료비를 지원하고 있다[5]. 크로이츠펠트-야콥병은 치매나 파킨슨과 같은 비감염성 프리온 질환과 초기 증상이 유사하여, 사례 분류 시 고도의 전 문적인 판단이 요구된다. 질병관리청은 체계적 환자 분류체계 를 확립하고 정확한 진단 및 신속한 사례 분류를 통한 프리온 질병의 발병 여부를 엄격히 감시하고 있다. 본 원고에서는 국내 크로이츠펠트-야콥병의 최근 5년 발생 현황을 확인하고, 역학적 특성을 파악하여 감염병 발생 감소를 위한 관리 방향을 제시하고자 하였다.
방 법
질병관리청 법정감염감시체계(https//is.kdca.go.kr)를 통해 신고된 최근 5년 인수공통감염병 크로이츠펠트-야콥병의 신고데이터, 역학조사 데이터 및 한림대 부검센터에서 시행된 부검결과 데이터를 이용하여 국내 크로이츠펠트-야콥병의 발생 현황, 실험실 진단검사 결과, 임상 증상 등을 통하여 국내 발생의 역학적 특성을 분석하였다.
1. 크로이츠펠트-야콥병 감시체계
전국의 의료기관은 모든 크로이츠펠트-야콥병 의심사례에 대해 규정된 서식의 사례조사서를 작성하여 질병보건통합관리시스템에 등록한다. 신고 대상자의 주소지 관할 시도는 신 된 개별사례에 대해 사례조사서, 의무기록, 주치의 면담(필 요시)을 통해 신고 대상자의 추가정보를 확인하여 역학조사서를 작성하고 시스템을 통해 질병관리청에 보고한다. 의료기관에서 의뢰된 검체는 질병관리청 세균분석과와 크로이츠펠트야콥병 부검센터로 선정된 한림대학교 일송생명과학연구소의 생물안전 3등급(Biosafety Level 3, BL3) 검사실에서 검사를 진행하여 질병보건통합관리시스템에 검사결과에 대한 성적서를 등록한다. 질병관리청 인수공통감염병관리과는 임상경과가 급속히 진행되는 질병특성을 고려하여 가장 최근까지 변화된 환자의 임상 경과, 최근에 확인된 진단명, 크로이츠펠트야콥병 부합 여부에 대한 주치의 소견과 판단기준, 검사 결과 등을 종합하여 임상의사 등 전문가로 구성된 위원회를 통해 사례를 판정하고있다.
분류된 대상자에 대한 조치로 영구헌혈 금지 및 의인성 크로이츠펠트-야콥병 전파 예방을 위한 의료기관 감염관리 및 철저한 기구 소독 등 예방관리를 하고 있다.
2. 크로이츠펠트-야콥병의 판정 기준
크로이츠펠트-야콥병의 판정 기준은 임상증상 및 경과, 프리온 단백질 관련(14-3-3, total tau protein, prion protein gene [PRNP]) 진단검사, real-time quakinginduced conversion (RT-QuIC) 등의 검사 결과를 종합하여 판정하였다. 크로이츠펠트-야콥병은 비교적 특징적인 임상소견을 보이므로 경험 있는 신경과 전문의는 임상적 진단을 내릴 수 있다. 크로이츠펠트-야콥병은 주로 60세 전후로 발병하고 급속히 진행 하는 치매(rapidly progressive dementia), 간대성근경련(myoclonus) 1), 시각적증상(visual signs) 2), 소뇌기능장애(cerebellar signs) 3), 추체로 증상(pyramidal signs) 4) 및 추체외로 증상(extrapyramidal signs) 5), 무동성 무언증 등이 나타나는 것이 특징이다.
주요 검사소견으로는 뇌파 검사에서의 특징적인 주기성의 예파(typical periodic complexes on the electroencephalogram [EEG]), 뇌영상(brain MRI)의 확산강조영상(diffusion weighted image) 또는 액체감쇠역전회복영상(fluid-attenuated in version recovery)에서의 대뇌피질과 미상핵, 기저핵의 고 신호강도의 소견을 보였다. 실험실 진단 검사는 뇌척수액으 로 western blot을 수행하여 기준치 이상의 14-3-3 단백 검 출, total tau protein의 4,000 pg/mL 이상 검출, 변형 프리온 단백질(PrPSc)을 보다 직접적으로 검출하는 RT-QuIC 검사를 통해 검출 여부를 확인하였다. 혈액검체로는 DNA extraction kit로 genomic DNA를 추출한 후 중합효소 연쇄 반응(polymerase chain reaction, PCR)을 수행하여 프리온 유전자를 증폭 후 유전자의 염기서열 분석을 시행하여 돌연변이 및 다형성 유무를 확인하였다. 크로이츠펠트-야콥병의 확진은 뇌조직 생검으로 사후 부검을 통해 이루어졌다. 그러나 부검에 대한 비용, 보호자의 반대, 크로이츠펠트-야콥병 감염병에 대한 인식 부족 등으로 부검률이 낮다. 해외의 경우도 여러 가지 비용의 증가, 소송에 대한 두려움 및 부검 조직을 다루는 과정에서 감염 가능성 등을 우려하여 부검률이 높지 않은 상황이며[6]. 최근에는 정확도, 신뢰도가 높은 최신 진단기법의 임상 진단을 선호하는 추세이다[7].
결 과
1. 크로이츠펠트-야콥병 연도별 발생현황(인구 10만 명당)
최근 5년간 크로이츠펠트-야콥병 의심사례 발생 보고건 786명 중 환자(추정)는 276명으로 약 35%였으며, 매년 발생 보고 건의 약 30–40% 내외로 환자(추정)가 분류되었다. 연도별 환자(추정) 사례는 2017년 38명 발생 이후 2018년에 42% (16명) 증가한 54명이 발생하였고 이후 50–60명대를 유지하고 있다. 100만 명당 환자 발생은 2017년 0.7명, 2018– 2021년 1.0–1.3명 수준이다. 5년 누적 환자의 감염경로별 발생은 산발성 87.0%, 유전형 13.0%로 산발성이 약 7배 높다. 최근 5년간 변종성, 의인성 발생사례는 없었다(표 1, 그림 1).
2. 크로이츠펠트-야콥병 연령별 발생현황
전체 환자(추정) 276명 중 여자 150명(54.3%), 남자 126 명(45.7%)으로 여자가 남자보다 8.6%p 많았고, 50대 전후로 연령 구분에서는 50세 이상 발생이 93.8%를 차지했다. 주요 발생 연령대는 50–70대 이상으로 전체 발생의 약 93.5%를 차지하고 있으며 연령군별로는 60대가 가장 높고(38.8%), 70대 이상(35.9%), 50대(18.8%), 40대(4.7%), 30대(1.4%), 20대(0.4%) 순이다. 5년간 평균 증가율은 14.6%이며 연령대별 증가율은 60대가 29.6%로 가장 높고 50대 9.6%, 70대 3.0% 순이다(표 2, 그림 2).
3. 임상 및 진단적 특성
임상증상은 보행장애 및 운동실조를 보이는 소뇌 기능장애가 182명(65.9%)으로 가장 많았고 사지‧몸통 근육의 경축, 불수의운동 등 추체외로 관련 증상이 127명(46.0%)이 었으며 간대성근경련 128명(46.4%), 상위 신경세포 장애로 발생하는 근육의 경직, 위약감 등의 추체로 증상이 111명 (40.2%), 시각장애 93명(33.7%), 우울감, 불안, 환각, 망상 등의 정신 증상은 93명(33.7%)이었다. 진단검사로는 western blot, total tau protein ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), RT-QuIC, PRNP를 실시하였는데 western blot 양성률 이 79.3%로 가장 높았고 total tau protein ELISA는 26.8%에서 단백질 검출량이 4,000 pg/mL 이상이었다. RT-QuIC 양성은 66.3%였으며 PRNP 결과 유전자 돌연변이가 확인된 사례는 36명이었다.
감염경로별 분류된 아형(산발성, 유전형)에 따라 인구특성, 임상증상 여부, 진단 결과를 χ 2 분석을 하였다. 그 결과 연령, 추체외로 증상여부, RT-QuIC 양성 여부, PRNP에서 유의미한 차이가 있었다(p<0.05) (표 3).
4. 유전자 돌연변이 검출 현황
유전자 돌연변이가 확인된 36명은 유전형 크로이츠펠트야콥병이 20명(55.6%)으로 가장 많았고, 게르스트만-스트로이슬러-샤인케르 증후군 10명(27.8%), 가족성 치명성 불면증 6명(16.7%) 순위였다. 유전형별로는 P102L이 27.8%로 가장 많았고 V1801 19.4%, E200K, M232R, D178N이 16.7%였 으며 V203I는 2.8%였다(표 4).
5. 부검 실적 2
017–2021년 한림대 부검센터를 통해 실시한 부검은 총 8건이며 5건은 산발성, 2건은 음성(negative), 1건은 의심사례였다. 연도별로는 2019년에 4건(50%), 2017, 2018, 2020, 2021년에 각 1건(12.5%)이었다(표 5).
결 론
2017–2021년 동안 크로이츠펠트-야콥병 의심사례 발생 보고건 786명 중, 환자(추정)로 분류된 사례는 276명이며, 크로이츠펠트-야콥병으로 판정되지 않은 510건은 뇌염(encephalitis), 뇌병증(encephalopathy), 수막뇌염(meningoencephalitis), 수막염(meningitis) 순으로 나타났다. 주요 발생 연령대는 60–70대이며 사망자의 경우 발병 후 1년 이내 사망하여 국내 크로이츠펠트-야콥병 환자의 임상경과, 치명률은 문헌에서 확인한 결과와 크게 다르지 않았다[7-9]. 분석대상자 276명의 성별비율은 여자가 남자보다 8.6%p 많았는데 아형 별 발생에는 유의한 차이가 없었으며(p>0.05), 50대 전후 연령 구분으로 확인한 아형별 발생에서는 산발성에서 50세 이상 발생이 50세 미만보다 92.6%p 높았고 유전형은 50세 이상에서의 발생이 54.2% 높아 유의한 차이가 있었다(p<0.05).
임상증상은 소뇌 기능장애가 65.9%로 가장 많았고 간대 성근경련 46.4%, 추체외로 관련 증상이 46.0%, 추체로 증상 40.2%, 시각장애 33.7%, 정신 증상 33.7% 순이었다. 이 중 추체외로 증상은 산발성에서 무증상자가 유증상자보다 3.0%p 많았는데 유전형은 무증상자가 42.8%p 더 많아 아형별 유의한 차이를 보였다(p<0.05). 진단검사로는 western blot, total tau protein ELISA, RTQuIC, PRNP를 실시하였는데 뇌척수액을 이용하여 14-3- 3 단백질의 검출여부를 조사하는 western blot의 양성율은 79.3%로 가장 높았고 단백질의 검출량을 측정하는 효소면역 정량법인 ELISA를 통해 total tau protein은 >4,000 pg/mL 이 26.8%였다. 뇌척수액에서 변형 프리온 단백질의 검출 여부를 확인하는 RT-QuIC 검사에서는 66.3%가 양성자였으며 임상 경과 및 기타 검사 결과를 종합하여 판정된 대상자는 모두 RT-QuIC 검사결과가 양성이었다. 아형별로 확인한 RTQuIC 결과에서, 산발성 크로이츠펠트-야콥병 판정자 중 양성자가 음성자보다 38.6%p 많았으나 유전형 크로이츠펠트야콥병에서는 음성자가 양성자보다 8.5%p 많았다(p<0.05). PRNP는 혈액을 이용하여 DNA 추출 키트로 genomic DNA를 추출한 후 PCR을 수행하여 프리온 유전자를 증폭하고, 증폭된 프리온 유전자의 염기서열 분석을 통해 돌연변이 유무를 확인하는데 유전형 크로이츠펠트-야콥병 사례에서 확인할 수 있었다. 유전자 돌연변이가 확인된 36명은 유전형 크로이츠펠트야콥병이 20명(55.6%)으로 가장 많았고, 게르스트만-스트로 이슬러-샤인케르 증후군 10명(27.8%), 가족성 치명성 불면증 6명(16.7%)으로 유전형 크로이츠펠트-야콥병(gCJD) 발생 이 높았다. 돌연변이에서 확인된 프리온 단백질 유전자는 6종 류였으며, 신경병리학적 표현형 게스트만-스트로이슬러-샤인케르 증후군과 관련된 돌연변이인 P102L (27.8%)이 가장 많았고 V180I 19.4%, D178N, E200K, M232R이 16.7%, V203l는 2.8%였다[10]. 크로이츠펠트-야콥병 확진 진단은 사망 후 부검을 통해 이루어지는데[11] 2005년 보건복지부 질병관리본부(현재, 질 병관리청)로부터 크로이츠펠트-야콥병 부검센터로 선정된 한림대 부검센터에서 매년 크로이츠펠트-야콥병 추정사례에 대 한 부검을 실시하고 있다. 보호자의 반대, 크로이츠펠트-야콥 병 감염에 대한 인식 부족 등의 이유로 연간 발생 건수에 비해 실제 부검 건수는 낮다[6]. 최근 5년 국내 누적 환자의 감염경로별 발생은, 특별한 원인 없이 발생하는 산발성이 87.0%, 유전형 13.0%로 산발성 이 약 7배 높았고, 100만 명당 발생은 1–1.3명대로 세계보건 기구(World Health Organization)에서 보고한 전세계 평균 발 생 수준을 유지하고 있다[2]. 현재까지 국내 발생이 없는 변종성 크로이츠펠트-야콥병 은 1980–1996년대에 영국을 중심으로 한 서유럽, 미국, 캐나 다, 사우디아라비아, 일본 등 전세계에서 230명 이상의 환자 가 발생했고 영국에서만 165명의 사망자가 발생했었다. 소에 게 더 좋은 축산품을 얻기 위해 프리온에 감염된 다른 동물(뇌 조직포함)을 사료로 사용하고 감염된 조직으로 생산된 제품 사용, 식육 등을 통해 급속히 전파되었는데 이를 차단하기 위 해 유럽연합(European Union)은 영국산 쇠고기 수입을 10년 간 금지하기도 했다[12,13]. 현재까지 국내 발생이 없는 상황이나 변종성 크로이츠펠트-야콥병을 포함한 특이사례, 변화에 대한 지속적인 감시는 필요하며, 부검을 통하여 정확한 모 니터링이 지속적으로 이루어져야 한다. 또한, 의료기관 대상 수술 도구 등을 통한 전파사례가 발 생하지 않도록 크로이츠펠트-야콥병 예방, 홍보 및 감염관리 교육이 충분히 이루어져야 하며 의료기관은 정확한 사례분류 를 위해 진단에 필요한 검사를 필수로 시행해야 하고 고위험 군에 대한 수술 도구 소독[5] 등 감염관리수칙을 철저히 이행하여야 한다.