HER2 양성 위암, T-DXd를 중심으로 한 새로운 치료 접근
세계 위암 현황과 HER2 양성 환자 비율
전 세계적으로 위암은 여전히 사망률과 발병률 모두 높은 주요 암 중 하나입니다. 특히 위암은 암 사망 원인 중 상위를 차지하며, 의료적 관심이 집중되는 영역입니다. 이 중 HER2(사람 상피세포 성장인자 수용체 2) 양성을 보이는 환자는 전체 위암 환자의 약 5%에서 17% 사이로 보고됩니다. HER2 양성은 일반적으로 면역조직화학염색(IHC) 상 3+인 경우, 또는 IHC 2+이면서 in situ hybridization (ISH) 검사에서 양성으로 판단되는 경우를 포함합니다.
HER2 양성 위암의 초기 치료 방법
전이성 또는 절제 불가능한 HER2 양성 위암 환자에게 가장 보편적으로 적용되는 1차 치료는 세포독성 화학요법과 트라스트주맙(trastuzumab) 병용입니다. 최근 임상시험(KEYNOTE-811)에 따르면, PD-L1 단백질 발현이 확인된 경우(Combined Positive Score ≥1)에는 **면역항암제인 펨브롤리주맙(pembrolizumab)**까지 병합 투여하는 것도 가능합니다. 단, 이는 해당 약제가 승인된 국가에서만 적용됩니다.
2차 치료의 한계: HER2 표적치료의 단절
현재까지 HER2 상태와 무관하게 사용되는 2차 치료의 표준은 **라무시루맙(ramucirumab)**과 **파클리탁셀(paclitaxel)**의 병용 요법입니다. 그러나 이 방식은 HER2 양성 환자에게도 HER2를 직접 겨냥한 치료 연장이 불가능하다는 약점이 존재했습니다. HER2 발현이 유지되고 있음에도 불구하고 치료는 더 이상 이를 표적으로 삼지 않는 방향으로 전환되는 문제가 있었습니다.
Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)이란?
T-DXd(트라스트주맙 데룩스테칸, 또는 DS-8201)은 기존의 트라스트주맙 항체에 topoisomerase I 억제제 계열의 세포독성 물질을 결합한 **항체-약물 접합체(ADC)**입니다. 이 두 요소는 효소에 의해 선택적으로 절단 가능한 테트라펩타이드 링크(linker)로 연결되어 있으며, HER2 수용체에 특이적으로 결합한 후 암세포 내로 침투하여 강력한 항암작용을 유도합니다.
이 약물은 HER2를 타겟으로 하면서도 주변 HER2 발현이 낮은 세포까지 영향을 주는 **바이프탠더 효과(bystander effect)**가 특징입니다.
DESTINY-Gastric04 연구로 본 T-DXd의 임상적 가치
이번 3상 임상시험은 trastuzumab 기반 치료에 실패한 HER2 양성 진행성 위암 환자를 대상으로 진행되었습니다. 참여 환자 494명은 무작위로 T-DXd 단독 투여군(3주 간격 6.4mg/kg)과 ramucirumab + paclitaxel 병용군으로 나뉘어 비교되었습니다.
연구 주요 결과 요약:
- 전체 생존기간(OS): T-DXd 14.7개월 vs. Ram+Pac 11.4개월 → 사망 위험 30% 감소
- 무진행 생존기간(PFS): T-DXd 6.7개월 vs. Ram+Pac 5.6개월 → 진행 또는 사망 위험 26% 감소
- 객관적 반응률(ORR): 44.3% vs. 29.1%
- 반응 지속기간(DoR): T-DXd 7.4개월 vs. Ram+Pac 5.3개월
이러한 결과는 T-DXd가 기존 2차 치료보다 전반적으로 우수한 치료 효과를 보였다는 것을 강하게 시사합니다.
부작용 및 안전성 이슈
두 치료군 모두 부작용 빈도는 높았지만, 가장 눈에 띄는 차이는 **간질성 폐질환(ILD)**의 발생률이었습니다.
- T-DXd군 ILD 발생률: 13.9% (대부분 경증)
- Ram+Pac군 ILD 발생률: 1.3% (단, 1건은 grade 5로 사망)
기타 대표적인 부작용으로는 호중구감소증, 피로감, 메스꺼움, 빈혈 등이 보고되었으며, grade 3 이상의 심각한 부작용 비율은 T-DXd군 50.0%, Ram+Pac군 54.1%로 유사한 수준이었습니다.
이 연구가 가진 임상적 의미
이번 연구는 아래 세 가지 점에서 중요한 전환점을 이룹니다.
1. HER2 표적 치료의 연속성 확보: 기존에는 trastuzumab 실패 후 HER2 타겟 치료가 중단됐지만, 이제는 HER2 상태가 유지되는 한 지속적 표적 치료가 가능함을 입증했습니다.
2. 새로운 2차 치료 기준 정립 가능성: T-DXd는 생존기간 연장뿐 아니라 반응률, 질병 조절률 측면에서도 기존 표준을 능가하며, HER2 양성 위암의 차세대 치료제로 주목받고 있습니다.
3. 안전성 관리의 중요성: ILD와 같은 부작용을 고려할 때, T-DXd 치료에는 철저한 모니터링과 조기 개입 전략이 필수적입니다.
T-DXd 구성요소 간단 정리
| 항체 (Trastuzumab) | HER2를 인식하는 인간화 단일클론항체 |
| 링커 (Linker) | 종양 특이적 효소에 의해 절단되는 테트라펩타이드 기반 |
| Payload (Deruxtecan) | Topoisomerase I 억제제 계열 세포독성 항암물질 |
- Drug-to-antibody ratio (DAR): 평균 8
- 바이프탠더 효과: HER2-low 또는 HER2-음성 세포까지 공격 가능
참고문헌: New England Journal of Medicine, 2025년 5월 31일